Врожденная пахионихия

Врожденная пахионихия (синдром Ядассона-Левандовского, врожденный поликератоз) – разнородная группа наследственных генодерматозов, которые характеризуются нарушениями процессов ороговения некоторых участков кожи и ногтей. Впервые заболевание было описано в 1906 году совместно двумя немецкими врачами-дерматологами – Йозефом Ядассоном и Феликсом Левандовским, которые также доказали его семейный характер. На сегодняшний день известно, что врожденная пахионихия является целой группой патологий с разным характером наследования: аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным и сцепленным с полом. Из-за этого вывести какие-то усредненные статистические данные по половому распределению и встречаемости патологии достаточно проблематично. Согласно последним данным, среди заболевших врожденной пахионихией преобладают мужчины, половое соотношение составляет примерно 7:4. Заболевание очень вариабельно по своим симптомам и проявлениям, даже в пределах одной семейной формы у родственников клиническая картина может значительно различаться.

Длительное время этиология и патогенез врожденной пахионихии были малоизвестны, и даже сегодня генетика и дерматология объясняют развитие лишь некоторых форм этого состояния. Так, в отношении патогенеза типа заболевания, которое передается по сцепленному с полом механизму, не существует даже более-менее признанных теорий. Наиболее изученные формы врожденной пахионихии связаны с нарушением в генах четырех типов кератинов. Чаще это ген KRT16, расположенный на 17-й хромосоме и кодирующий последовательность белка кератин-16, и ген KRT6А, локализованный на 12-й хромосоме и отвечающий за протеин кератин-6А. Более редкие формы врожденной пахионихии обусловлены мутациями в генах KRT17 и KRT6В (17-я и 12-я хромосомы), которые соответственно кодируют кератины типов 17 и 6В. Большое влияние на клиническое течение и механизм наследования заболевания оказывает не только то, какой ген подвергся мутации, но и характер этого дефекта.

В структуре кожи практически все типы кератинов поделены на своеобразные пары, которые соединяясь между собой, формируют димеры с альфа-спиральной структурой – это является первым этапом в образовании более сложных полимеров. Вышеуказанные протеины не являются исключением – «парой» для кератина типа 16 является тип 6А, а для кератина-17 – тип 6В. Нарушения в структуре одного из компонентов пары приводят к затруднению образования нормальной связи между ними и являются причиной симптомов врожденной пахионихии. Именно эти разновидности кератинов больше остальных представлены в ногтях, волосах, коже на подошвах, чем и объясняется такая клиническая картина заболевания. Для остальных форм врожденной пахионихии, связь которых с кератинами не доказана, предполагаются другие механизмы патогенеза – среди них нарушение усвоения некоторых витаминов, недостаточность или, наоборот, избыточная активность определенных ферментов кожи и ряд других теорий.

Современная классификация врожденной пахионихии включает в себя только те формы заболевания, патогенез которых известен и которые, в зависимости от характера мутации, передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному механизмам. Редкие разновидности патологии, сцепленные с полом, на сегодняшний день не классифицированы, равно как и те, в отношении которых пока не найдены отвечающие за них гены. Первоначально известные виды врожденной пахионихии делят на два типа – тип Ядассона-Левандовского (обусловлены нарушениями соединений в паре кератинов 16-6А) и тип Джексона-Лоулера, причина которого лежит в дефектах структуры кератинов 17-6В. Затем они подразделяются на четыре подтипа, имеющих помимо различной этиологии еще и свои особенности клинического течения:

Подтип 1 – обусловлен мутацией гена KRT16, следовательно, относится к типу Ядассона-Левандовского. Является наиболее классической и характерной разновидностью врожденной пахионихии, некоторыми исследователями рассматривается как своеобразный эталон данного заболевания.

Подтип 2 – вызван мутациями гена KRT17, принадлежит к типу Джексона-Лоулера. Встречается реже первого подтипа и отличается от него аномалиями формирования зубов – практически в половине случаев такой врожденной пахионихии у больных наблюдается их внутриутробное или неонатальное развитие.

Подтип 3 – еще более редкая форма этой патологии, обусловленная дефектами структуры гена KRT6А, относится к типу Ядассона-Левандовского. Для этой разновидности врожденной пахионихии наиболее характерно аутосомно-доминантное наследование, кроме того, она сопровождается поражением глаз – катарактой, дискератозом роговицы – и нарушениями слизистой оболочки рта и губ (угловым хейлитом).

Подтип 4 – наиболее редкая классифицированная форма данного заболевания, вызывается мутациями гена KRT6В, принадлежит к типу Джексона-Лоулера. Помимо характерных для врожденной пахионихии проявлений, также характеризуется развитием умственной отсталости, алопеции, охриплости голоса.

Все типы врожденной пахионихии характеризуются определенным набором стандартных симптомов, основным из которых является изменение ногтевых пластинок, которое определяется уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Ногти на руках и ногах утолщаются, иногда достигая 1 сантиметра, их плотность повышается, они теряют естественный блеск и приобретают тускло-желтый оттенок. Также для врожденной пахионихии характерно наличие темных продольных полос на ногтях и их деформация (иногда по типу «часовых стекол»), кожа под ними подвергается сильному гиперкератозу. В редких случаях такие проявления служат практически единственным симптомом данного заболевания.

В остальных случаях через несколько месяцев или лет после появления первых признаков врожденной пахионихии возникают зоны гиперкератоза на стопах, которые локализуются на участках, подвергаемых давлению. Эти очаги имеют вид больших мозолей, часто довольно болезненны, на их поверхности могут появляться пузыри и трещины, которые иногда инфицируются, осложняя течение заболевания. В дальнейшем аналогичные участки гиперкератоза появляются на стопах, разгибательных поверхностях суставов, на коже возникает фолликулярный кератоз в виде небольших, напоминающих акне, папул. На ягодицах и коленях возможно образование бородавчатых разрастаний, кое-где может возникать шелушение кожи, напоминающее ихтиоз. Характерным признаком врожденной пахионихии является также развитие стопного или ладонного гипергидроза.

Вышеописанные симптомы являются своего рода «эталоном» заболевания, поскольку встречаются практически при любой его форме. Вместе с тем, каждый подтип врожденной пахионихии характеризуется дополнительными клиническими проявлениями, которые иногда позволяют специалистам определить его без помощи врача-генетика и молекулярной диагностики. Так, для подтипа 1 характерным симптомом является развитие лейкоплакий на слизистой оболочке ротовой полости. Согласно некоторым данным, в долгосрочной перспективе эти очаги могут стать причиной развития злокачественных новообразований (рака языка, нижней губы). Врожденная пахионихия подтипа 2 характеризуется аномальным развитием зубов, которые иногда вырастают внутриутробно или же в первые недели жизни младенца. При этом их структура нарушена, они имеют мелкие размеры и довольно часто выпадают в течение нескольких лет.

Подтип 3 врожденной пахионихии можно определить по сочетанию поражения слизистой оболочки ротовой полости и органов зрения. Они сводятся к развитию углового хейлита и лейкоплакии, схожих с таковыми при заболевании подтипа 1. Глазные проявления представлены частым развитием катаракты и дискератоза роговицы, что приводит к нарушению зрения в раннем возрасте. Врожденная пахионихия подтипа 4 считается самой редкой, но в то же время, и наиболее тяжелой формой этого заболевания, так как нередко сочетает в себе симптомы предыдущих трех типов и дополнительно приводит к умственной отсталости, охриплости голоса, нарушению структуры и роста волос вплоть до очаговой или тотальной алопеции.

Врожденная пахионихия характеризуется высокой изменчивостью симптомов, даже в пределах одной и той же семейной линии (обусловленной одинаковой мутацией) клиническая картина заболевания может значительно различаться. Механизмы этого неизвестны, предполагается влияние таких факторов, как реактивность организма, активность иммунитета и ряд других. Кроме того, в некоторых случаях врожденная пахионихия может сочетаться с признаками мезодермальных дисплазий – готическим нёбом, расщеплением позвоночника, изменением формы черепа, пороками развития костей. Неясно, является ли это заболевание причиной таких нарушений или обусловлено простым сочетанием разнообразных аномалий эмбриогенеза.

Определение врожденной пахионихии производится на основании данных настоящего статуса пациента и генетических исследований, иногда дополнительно исследуется биохимический анализ мочи. В последнем определяется высокое содержание гидроксипролина, причины этого неизвестны – возможно, из-за нарушения формирования макромолекул кожных покровов. При осмотре выявляется значительное утолщение ногтей, возможны паронихии, развитие гиперкератоза стоп и других участков кожи, повышенная потливость ладоней. Больные врожденной пахионихией жалуются на резкую подошвенную болезненность при ходьбе, боли в пальцах при развитии паронихий. В зависимости от подтипа заболевания могут определяться и другие симптомы – пренатальные зубы, лейкоплакия полости рта, глазные нарушения, умственная отсталость и мезодермальные дисплазии.

Изучение наследственного анамнеза пациента при врожденной пахионихии в ряде случаев подтверждает семейный характер заболевания, причем механизм его наследования может быть различен. Современная генетическая диагностика чаще всего использует метод прямого секвенирования последовательностей генов KRT6А и KRT6В с целью поиска мутаций, лишь единичные лаборатории производят аналогичную процедуру в отношении генов KRT16 и KRT17. Для остальных форм врожденной пахионихии, которые обусловлены поражением иных генов, методы генетической диагностики на сегодняшний день не разработаны.

В некоторых случаях производят биопсию кожи в областях поражений с целью ее гистологического изучения. При исследовании тканей под микроскопом определяется выраженный гиперкератоз, утолщение эпидермиса, имеются признаки акантоза, иногда могут быть воспалительные проявления и лимфоцитарная инфильтрация. Последняя усиливается при инфицировании трещин, пузырей или других кожных образований, возникающих по причине врожденной пахионихии. Дифференциальную диагностику этого заболевания следует проводить с врожденным ихтиозом, некоторыми другими формами кератоза (в том числе и приобретенными), идиопатическим онихогрифозом.

Специфического лечения врожденной пахионихии не разработано, применяется симптоматическая и поддерживающая терапия. Для уменьшения толщины и степени деформации ногтей применяют разнообразные косметические пилочки и рашпили, хорошим эффектом обладают специализированные электрические инструменты такого рода. Облегчать удаление избыточной толщины ногтей и участков подошвенного гиперкератоза могут местные средства на основе увлажнителей (глицерин, мочевина) и органических кислот. Снизить болезненность при ходьбе или других действиях может использование ненаркотических анальгетиков из группы НПВС (ибупрофен, нимесулид).

Из других препаратов, применяемых для лечения врожденной пахионихии, чаще всего используют различные формы ретиноидов. Систематическое использование внутрь значительных доз подобных средств может значительно уменьшить выраженность гиперкератоза, однако чревато побочными эффектами, поэтому сфера их применения ограничена. Местно при врожденной пахионихии используют содовые 10% ванны, салициловые и кортикостероидные мази, местные формы ретиноидов. Участки гиперкератоза также могут удаляться методами электрокоагуляции или криодеструкции. В некоторых случаях приходится прибегать к хирургическому лечению – удалению деформированных ногтей и кожных кист.

Прогноз врожденной пахионихии относительно жизни больного чаще всего благоприятный, если она не сопровождается тяжелыми мезодермальными дисплазиями. Однако добиться выздоровления или стойкой ремиссии заболевания практически никогда не удается. Для уменьшения выраженности симптомов можно использовать паллиативное лечение. Подошвенные гиперкератозы и болезненность может уменьшить использование специальной ортопедической обуви, равномерно распределяющей нагрузку по всей поверхности стопы. При развитии лейкоплакий на слизистых оболочках полости рта важно регулярно производить обследование у дерматолога или онколога – существует определенный риск развития злокачественного новообразования. В остальном же врожденная пахионихия хоть и ухудшает качество жизни больного, но не является жизнеугрожающим состоянием.