Ювенильный паркинсонизм

Ювенильный паркинсонизм (ЮП) является наследственным заболеванием ЦНС с аутосомно-рецессивным механизмом передачи. Чёткий наследственный характер отличает данную патологию от классической болезни Паркинсона, имеющей мультифакторную этиологию и реализующуюся на фоне генетически детерминированной предрасположенности.

Ранее ювенильный вариант диагностировался при дебюте паркинсонической симптоматики в возрасте до 20-25 лет. Открытие в 1998 году гена паркина и внедрение в практическую медицину методов ДНК-диагностики его дефектов позволило специалистам в области неврологии выявить более поздние случаи заболевания. Ювенильный паркинсонизм распространён повсеместно, чаще встречается у лиц женского пола.

В основе любого первичного и вторичного паркинсонизма лежит дисфункция дофаминергических нейронов, продуцирующих дофамин — нейротрансмиттер, участвующий в регуляции двигательной активности. При ЮП патология синтезирующих дофамин нейронов обусловлена дефектами гена паркина, локализующегося в локусе 6q25.2-q27. Возможны вариативные морфологические перестройки: дупликации, трипликации, делеции, точковые мутации гена. Генетические аберрации наследуются аутосомно-рецессивно. Заболевание развивается при получении патологического гена от каждого родителя.

Если оба родителя являются здоровыми носителями мутации, то вероятность рождения больного ребёнка составляет 25%. Когда дефектный ген присутствует в геноме одного родителя, опасность ЮП у детей отсутствует, 50% потомков становятся носителями генетического дефекта. Последние исследования гетерозиготных носителей паркин-мутаций с использованием ПЭТ выявили наличие дофаминергической дисфункции в виде сниженного захвата флюородопы в стриатуме, что свидетельствует о возможности развития заболевания у гетерозигот.

Локус 6q25.2-q27 ответственен за синтез белка паркина, участвующего в обмене альфа-синуклеина, обеспечивающего его включение в процесс образования телец Леви. Мутации гена обуславливают отсутствие белка в церебральных нейронах, что ведёт к дисметаболизму и накоплению альфа-синуклеина, блокирует образование телец Леви, предположительно выполняющих защитную функцию при нейродегенеративных процессах.

Изменение метаболизма, накопление синуклеина приводят к дегенерации, гибели дофаминпродуцирующих нервных клеток, расположенных преимущественно в чёрной субстанции. Дофамин оказывает тормозящее влияние на нейроны хвостатого ядра. Его дефицит становится причиной преобладания возбуждающих (ацетилхолиновых) воздействий. Чрезмерная активация хвостатого ядра обуславливает усиление его тормозящего влияния на моторику, что клинически проявляется основным симптомом паркинсонизма — уменьшением двигательной активности (гипокинезией).

Патоморфологическая картина характеризуется отсутствием телец Леви в нейронах среднего мозга. В клетках чёрной субстанции, красных ядер, голубоватого ядра, коры полушарий выявляются нейрофибриллярные клубочки — нитевидные внутринейрональные включения, типичные для ряда дегенеративных процессов. Гистохимические исследования определяют отсутствие в нейронах белка паркина.

Ювенильный паркинсонизм характеризуется триадой основных клинических проявлений: тремор, гипокинезия, мышечная ригидность. В зависимости от преобладания и сочетания указанных проявлений выделяют 5 форм ЮП. Классификация идентична клиническим вариантам болезни Паркинсона. Различают следующие формы:

• Дрожательная. Преобладает мелкоразмашистое дрожание головы, языка, нижней челюсти, конечностей. Тремор происходит в покое и в движении, усиливается при волнении. Мышечный тонус не изменён, двигательная активность сохранена.
• Дрожательно-ригидная. В дебюте заболевания наблюдается тремор, затем постепенно присоединяются нарушения мышечного тонуса. Тремор дистальных отделов конечностей сочетается со скованностью. Брадикинезия выражена слабо, обусловлена мышечным гипертонусом (ригидностью).
• Ригидно-дрожательная. Заболевание манифестирует повышением тонуса мышц конечностей, в последующем возникает тремор. Гипокинезия развивается вследствие выраженного гипертонуса, приводящего конечности во флексорное положение.
• Акинетико-ригидная. В клинике превалирует гипокинезия со значительным уменьшением объёма произвольных движений. Отмечается повышение тонуса мышц. Дрожание отсутствует.
• Смешанная. Представляет собой сочетание нескольких указанных выше форм. Зачастую в клинической картине наблюдается одновременно три основных симптома: тремор, брадикинезия, ригидность.

Клиническая манифестация заболевания приходится на возрастной период до 25 лет, в 20% случаев наблюдается более позднее начало. Отличительной особенностью является двустороннее развитие симптомов, отсутствие характерного для дебюта обычной болезни Паркинсона периода гемипаркинсонизма. Гипокинетический синдром включает замедленность моторики, снижение жестикуляции, малую амплитуду движений, гипомимию лица.

В начальной стадии возникают затруднения с быстрым выполнением двигательных актов, требующих участия мелкой моторики. Ребёнок с трудом застёгивает пуговицы, завязывает шнурки, не может собрать мозаику. Больной медлительный, его движения отличаются обеднённостью, скованностью. Характерна шаркающая походка мелкими шажками, содружественные движения рук при ходьбе отсутствуют (ахейрокинез). Речь замедляется, становится невыразительной.

Ювенильный паркинсонизм сопровождается статокинетическим типом тремора – дрожание появляется при мышечном напряжении, движениях. В ряде случаев статокинетическое дрожание сочетается с тремором покоя, типичным для поздних вариантов паркинсонизма. У большинства больных ЮП протекает с мышечной ригидностью. Пациенты жалуются на затрудняющую движения скованность в конечностях. Со временем гипертонус обуславливает сгибательную установку конечностей.

На протяжении дня происходит изменение выраженности клинической симптоматики – её уменьшение после сна, нарастание к вечеру. У многих пациентов наблюдаются отдельные дистонические проявления (чаще дистония стоп), иногда — хореические гиперкинезы. Ювенильный паркинсонизм протекает без выраженных расстройств когнитивной сферы. Зачастую интеллектуальное развитие детей соответствует возрастной норме.

При отсутствии медикаментозной компенсации дофаминергической дисфункции происходит постепенное прогрессирование гипокинезии. Ограничения двигательной сферы затрудняют самостоятельное передвижение, приводят к инвалидности. Постоянное флексорное состояние конечностей осложняется развитием контрактур суставов. Замедление моторики ЖКТ обуславливает частые запоры, вследствие пареза кишечника может осложниться кишечной непроходимостью. С течением времени ювенильный паркинсонизм приводит к характерным изменениям личности: замкнутости, сниженной эмоциональности, развитию депрессивных, ипохондрических черт характера.

Типичная клиническая симптоматика, характерный возраст дебюта позволяют неврологу предположить диагноз ЮП на первой консультации пациента. Диагностика затруднена, если паркинсонизм дебютирует в более позднем возрасте. Учитываются следующие особенности: симметричность возникновения симптомов, наличие статокинетического тремора, дистонических проявлений, флюктуация симптоматики в течение суток, медленное прогрессирование заболевания без выраженных когнитивных изменений. Перечень дополнительных обследований включает:

• Неврологический осмотр. Отмечается брадикинезия, тремор, повышение мышечного тонуса по пластическому типу, оживление сухожильных рефлексов. В позе Ромберга — постуральная неустойчивость. Могут выявляться патологические пирамидные знаки (рефлекс Бабинского).
• Электрофизиологические исследования. Картина ЭЭГ неспецифична, характеризуется общим снижением биоэлектрической активности мозга. Изменения наиболее выражены при акинетико-ригидной форме ЮП. Электромиография у пациентов с тремором регистрирует залповую активность частотой 4-8 пиков в секунду, при акинетико-ригидном варианте — стационарную ритмичную асинхронную активность.
• МРТ головного мозга. В большинстве случаев не отображает патологических изменений. Необходима для дифференциальной диагностики ЮП с другими дегенеративными заболеваниями ЦНС. Признаки атрофических изменений базальных структур (хвостатого ядра, чёрной субстанции, бледного шара) выявляются на поздних стадиях болезни.
• Функциональная нейровизуализация. Направлена на исследование метаболизма дофамина, может применяться в доклинической диагностике патологии. ПЭТ-КТ головного мозга с введением флюородопы подтверждает пониженное накопление препарата в тканях чёрной субстанции, хвостатого ядра. ОФЭКТ используется для оценки уровня выработки дофамина, степени его захвата в скорлупе. МР-спектроскопия определяет в области чёрной субстанции снижение уровня N-ацетиласпартата, повышение концентрации холина.
• Генетические исследования. Консультация генетика с проведением генеалогического анализа позволяет выявить наследственный характер патологии, установить тип наследования. ДНК-диагностика проводится комплексно в нескольких направлениях, что даёт возможность обнаружить не только различные дефекты, но и точковые мутации локуса 6q25.2-q27. При семейных случаях гомозиготные мутации определяются у 70%, при спорадических — у 15% больных.

Ювенильный паркинсонизм следует дифференцировать от болезни Паркинсона с поздним дебютом, энцефалопатии вследствие эфедроновой наркомании, вторичного паркинсонизма дисметаболического генеза (при сахарном диабете, гипотиреозе, гипопаратиреозе), после перенесённого энцефалита. Для дифференцировки ЮП от ряда дегенеративных поражений ЦНС (болезни Галлервордена-Шпатца, синдрома Мачадо-Джозефа, болезни Вильсона) применяется магнитно-резонансная томография. Вторичный паркинсонизм исключается при помощи анализа на наркотики, биохимического анализа крови (глюкоза, кальций, медь, церулоплазмин), исследований концентрации паратгормона, гормонов щитовидной железы.

Ранее начало заболевания требует тщательного подбора терапии с учётом долгосрочной перспективы лечения. Соблюдается принцип этапности, индивидуального определения схемы фармакотерапии в соответствии с симптоматикой. Ювенильный паркинсонизм отличается хорошим отзывом на небольшие дозы препаратов дофамина. Но, учитывая необходимость постепенного наращивания дозировок в процессе лечения, приём леводопы рекомендовано отсрочить, насколько это возможно. Терапия осуществляется с использованием препаратов следующих групп:

• Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР): прамипексол, перголид. Рекомендованы для стартовой терапии ЮП. При необходимости могут комбинироваться с ингибиторами моноаминоксидазы (селегилином, разагилином), повышающими концентрацию дофамина в ЦНС, и амантадином, увеличивающим чувствительность дофаминовых рецепторов.
• Фармпрепараты леводопы. Показанием к назначению является значительная гипокинезия, плохо корректирующаяся приёмом АДР. Лечение длительно проводится малыми дозами леводопы, при большом стаже заболевания требуется постепенное медленное увеличение суточной дозы. Леводопа-индуцированные дискинезии, возникающие через 1-10 лет терапии, хорошо купируются добавлением в схему лечения АДР. Более того, указанная комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы.
• Центральные холинолитики. Применяются для купирования тремора. У пациентов молодого возраста должны назначаться в минимальных дозировках. Рекомендуемая максимальная длительность непрерывной терапии 3-5 лет.
• Метаболиты. Используются препараты витаминов В, коэнзима Q, L-карнитина, магния, аминофенилмасляной кислоты. Курсы лечения проводятся 2-3 раза в год. Целью метаболической терапии является поддержание функционирования ЦНС и мышечной ткани, замедление дегенеративных процессов, нормализация психических и когнитивных функций.

Новым перспективным направлением в терапии ЮП является высокочастотная стимуляция базальных ганглиев, подавляющая чрезмерную активность хвостатого ядра. Рассматриваются возможности автоматизированной подачи леводопы в организм пациента при помощи дуоденальной помпы. Эта методика способна сгладить выраженные двигательные флюктуации, возникающие в развёрнутой стадии болезни.

В сравнении с типичной болезнью Паркинсона ювенильный вариант имеет более доброкачественное течение с медленным прогрессированием. Хороший отклик на терапию, отсутствие выраженных атрофических изменений, когнитивных расстройств позволяют пациентам нормально развиваться, длительно сохранять подвижность. Тяжёлая инвалидизация может наблюдаться спустя несколько десятилетий от клинического дебюта. Поскольку заболевание имеет генетическую детерминированность, специфические меры профилактики затруднительны. Риск рождения больного ребенка не настолько велик, поэтому целесообразность отказа от деторождения при нахождении в группе риска сомнительна.