Синдром Коппола-Дюлака (Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества)

Младенческие судороги встречаются с частотой 1,1-8,6 случая на 1000 новорожденных. Одной из причин судорожного синдрома выступают эпилептические энцефалопатии, сопровождающиеся нарушениями психомоторного развития. К этой категории принадлежит синдром Коппола-Дюлака – злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (ЗМППМ). Он впервые описан в 1995 году итальянским неврологом Дж. Коппола. В 2005 году французский детский невролог О. Дюлак представил опыт клинического наблюдения 20 пациентов с таким диагнозом. В современной детской неврологии известно около 100 случаев болезни.

Этиология синдрома Коппола-Дюлака пока не установлена. Одной из вероятных причин заболевания называют генные мутации, которые играют важную роль в формировании разных форм младенческой эпилепсии. Благодаря усовершенствованию молекулярно-генетических исследований удалось идентифицировать мутации в генах SLC25A22, PLCB1, SCN1A, TBC1D24. Ни одна из этих аномалий не присутствует у всех пациентов, поэтому их клиническое значение требует дальнейшего обсуждения.

К возможным этиопатогенетическим факторам эпилептических приступов Коппола-Дюлака относят метаболические и митохондриальные нарушения. Они чреваты дисбалансом процессов обмена глюкозы в головном мозге, сниженной выработкой энергетических молекул. Также рассматривается роль нейрональных каналопатий, вызывающих изменения концентрации ионов в синапсах, и различных аномалий созревания тормозной ГАМК-ергической системы в антенатальном периоде развития.

В практической детской неврологии выделяют 4 клинические формы ЗМППМ, которые отличаются по симптоматике и тяжести течения:

• Классическая форма – проявляется типичными фокальными эпиприступами, которые быстро переходят в эпилептический статус, отличаются высокой фармакорезистентностью и неблагоприятным прогнозом.
• Микст-форма – сочетание признаков синдрома Коппола-Дюлака и миоклонической энцефалопатии, которая сопровождается «супрессивно-взрывным» характером изменений на ЭЭГ.
• Мягкая форма – заболевание с преобладанием монофокальных приступов, при котором возможен частичный регресс симптоматики на фоне антиэпилептической терапии.
• Стертая форма – минимальные судорожные пароксизмы, которые длительное время остаются незамеченными, но приводят к грубой задержке развития ребенка.

Эпилептический приступ у ребенка

Дети с синдромом Коппола-Дюлака рождаются с нормальной оценкой по шкале Апгар, отсутствием перинатальных осложнений и отягощенного семейного анамнеза по эпилепсии. До манифестации заболевания младенцы растут и развиваются согласно возрасту. Дебют синдрома Коппола-Дюлака приходится на первые 6 месяцев жизни, причем в основном клинические проявления возникают уже на 4-12 неделе после рождения. Описаны единичные случаи начала болезни с первых суток жизни.

В развитии ЗМППМ выделяют три фазы. На первом этапе появляются фокальные эпилептические приступы. Сначала они возникают 1-2 раза в неделю, затем учащаются и становятся ежедневными. У большинства младенцев во время первых пароксизмов появляются судороги в одной конечности или половине тела. Также характерны эпизоды апноэ, кратковременное замирание, сопровождающееся синюшностью или покраснением кожи. Первая фаза продолжается не более 3 месяцев.

Второй этап – период разгара симптоматики, известный как стадия «эпилептического шторма». В это время у младенцев наблюдаются полиморфные мигрирующие эпилептические приступы. Фокальные пароксизмы проявляются поворотом головы и глаз, подергиванием глазных яблок и век, тоническим напряжением или быстрыми ритмическими сокращениями в мышцах конечностей. Встречаются атипичные абсансы, вторично-генерализованные эпиприступы.

Спустя 1-5 лет синдром Коппола-Дюлака переходит в третью фазу – период относительной стабилизации. Эпилептические пароксизмы носят полиморфный мигрирующий характер, однако их частота снижается. На первый план выходят другие неврологические симптомы: спастичность, экстрапирамидные нарушения, псевдобульбарные расстройства. У всех детей с синдромом Коппола-Дюлака наблюдается задержка психомоторного развития.

Во второй фазе ЗМППМ приступы становятся затяжными и практически постоянными, поэтому их рассматривают как особый вариант младенческого эпилептического статуса. При отсутствии экстренной помощи состояние имеет жизнеугрожающий характер, поскольку осложняется внутричерепной гипертензией, отеком мозга, инсультом, тромбозом церебральных вен. Причиной летального исхода в раннем детском возрасте может быть аспирационная пневмония и другие интеркуррентные заболевания.

На поздней стадии синдрома Коппола-Дюлака основную проблему составляют необратимые структурные повреждения головного мозга. Пациенты самостоятельно не передвигаются, не разговаривают, не способны к самообслуживанию. Ввиду задержки психического и интеллектуального развития обучение и социализации таких детей невозможны. В особо тяжелых случаях наблюдается центральный тетрапарез, отсутствие навыков жевания и глотания.

Младенцы с судорожными пароксизмами нуждаются в консультации неонатолога, педиатра, узкопрофильного детского невролога. При физикальном осмотре оценивают соответствие психического развития возрасту ребенка, проверяют мышечный тонус, рефлексы и двигательную активность, наблюдают за характером и особенностями эпиприступов. Для подтверждения синдрома Коппола-Дюлака назначаются следующие методы диагностики:

• Электроэнцефалография. При ЗМППМ определяют диффузное замедление фоновой активности вплоть до ее полного отсутствия, что характерно для фазы «эпилептического шторма». На ЭЭГ появляются мультирегиональные спайк-волновые комплексы, сочетание инициальных и развернутых иктальных паттернов в разных отделах головного мозга. Атипичные варианты представлены полипик-волновыми разрядами.
• КТ головного мозга. На поздних стадиях синдрома Коппола-Дюлака обнаруживают субатрофические изменения в разных отделах коры больших полушарий, которые коррелируют с тяжестью неврологического дефицита. У некоторых младенцев определяют пороки развития мозга (полимикрогирию, лиссэнцефалию, пахигирию), признаки гипоксически-ишемических поражений ЦНС.
• Генетическое консультирование. Эпилепсия встречается при различных хромосомных и генных нарушениях, которые требуют специфической диагностики. По показаниям младенцам назначают кариотипирование, молекулярно-генетическое тестирование на определенную группу генов, секвенирование экзома.

Дифференциальная диагностика

Злокачественные парциальные приступы младенчества дифференцируют с другими эпилептическими энцефалопатиями – синдромами Айкарди, Отахара и Веста. ЗМППМ необходимо отличать от доброкачественной семейной неонатальной эпилепсии, ранней миоклонической энцефалопатии, доброкачественных несемейных неонатальных судорог. Дифференциальную диагностику проводят с неэпилептическими состояниями: крупноразмашистым тремором, миоклониями сна, опистотонусом, гиперэксплексией.

ЭЭГ ребенку

Основным методом лечения ЗМППМ признана противоэпилептическая терапия препаратами из группы вальпроатов, барбитуратов, бензодиазепинов. Для преодоления резистентности эпилепсии используют комбинации лекарств разных классов в индивидуально подобранных дозировках. В редких случаях терапию дополняют стероидными гормонами. Для экстренного купирования эпилептического статуса применяют внутривенные препараты для наркоза, инъекционные формы вальпроатов.

Для улучшения контроля фармакорезистентных судорожных приступов назначают кетогенную диету и новые классы противоэпилептических средств: сульфат-замещенные моносахариды, производные пирролидона, селективные ингибиторы GABA-аминотрансферазы. Хирургическое лечение эпилепсии Коппола-Дюлака неэффективно ввиду диффузного расположения очагов аномальной электрической активности. При неврологическом дефиците проводится реабилитация и поддерживающая терапия.

Синдром Коппола-Дюлака принадлежит к группе фармакорезистентных эпилепсий, поэтому он имеет неблагоприятный прогноз и нередко завершается смертью в первые годы жизни. Комплексная антиэпилептическая терапия позволяет снизить частоту приступов не более чем у 30-40% пациентов. В практической неврологии не разработаны эффективные меры профилактики злокачественных мигрирующих парциальных приступов младенчества.