Ювенильная болезнь Гентингтона

Проявления болезни Гентингтона (БГ) у детей впервые описаны немецким неврологом И. Хоффманом в 1888 году. Детальные исследования этой нозологической формы появились во второй половине ХХ века. В современной неврологии термин «ювенильная болезнь Гентингтона» (ЮБГ) используется для описания случаев манифестации симптомов до 21 года, независимо от текущего возраста больного. Такая форма наблюдается у 2-10% всех пациентов с БГ. Некоторые авторы предлагают выделять в особую категорию «педиатрическую болезнь Гентингтона», которая относится только к пациентам младше 18 лет.

Заболевание имеет генетическую природу и по причине возникновения идентично классической («взрослой») форме БГ. Ювенильная болезнь Гентингтона развивается вследствие мутации гена HTT, который располагается на 4-й хромосоме в локусе 4p16.3 и кодирует белок гентингтин. Генетическая аномалия представлена увеличением числа тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне, в результате чего синтезируется патологический протеин с удлиненным полиглутаминовым участком.

Ювенильная форма отличается от классической по числу повторов CAG: чем больше глутаминовых остатков содержит молекула гентингтина, тем раньше возникнут симптомы. У больных ЮБГ количество копий превышает 60, в особо тяжелых случаях составляет 100-200. При манифестации болезни во взрослом возрасте число CAG находится в диапазоне 36-60. При наследовании мутантного гена число повторов зачастую возрастает, поэтому у следующих поколений патология может протекать тяжелее.

Ювенильная болезнь Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному механизму. При наличии мутантного аллеля у одного из родителей шанс передачи этого гена ребенку составляет 50% независимо от пола. Установлено, что при ЮБГ пациенты чаще получают мутации от отцов, чем от матерей. Показатель пенетрантности приближается к 100%, поэтому подавляющее большинство носителей мутации с высоким числом CAG-повторов сталкиваются с симптомами в детстве или подростковом периоде.

Белок гентингтин, имеющий правильную химическую структуру, участвует в регуляции транскрипции, транспорте веществ в ядре и цитоплазме, контроле запрограммированной гибели клеток. Он играет важную роль в функционировании пре- и постсинаптических нервных окончаний, поддерживает хорошее состояние микроглии в центральной нервной системе. Благодаря этому гентингтин участвует в передаче сигналов между нейронами и защищает их от апоптоза.

При ювенильной болезни Гентингтона белок не способен выполнять физиологические функции, при этом его аномальные формы накапливаются в нейронах. Патологический гентингтин оказывает токсическое влияние на клетки, вызывает гибель нейронов и массивный глиоз в структурах стриопаллидарного комплекса, некоторых отделах коры больших полушарий. Вследствие утраты части нервных клеток возникают грубые нарушения моторных, когнитивных, психических функций.

Ювенильная форма болезни Гентингтона

Клиническую картину ювенильной болезни Гентингтона составляет триада двигательных, когнитивных и психиатрических нарушений. У больных до 10 лет чаще бывают моторные симптомы, тогда как у подростков преобладают изменения высших функций психики. Первые проявления возникают в любом возрасте: от раннего детства до подросткового и юношеского периода. Чем раньше манифестирует ювенильная болезнь Гентингтона, тем более тяжело она протекает и тем хуже долгосрочный прогноз для пациента.

Для ЮБГ характерны скованность и замедление движений, повышение мышечного тонуса. У детей нарушается мелкая моторика, возникают проблемы при письме, рукоделии, застегивании пуговиц, использовании столовых приборов. У 75% больных наблюдаются тики (зажмуривание, шмыганье носом), у 20-40% возникает тремор, у 35% – нарушения походки, проблемы с артикуляцией. Однако хорея и другие гиперкинезы, типичные для взрослой БГ, редко развиваются у детей.

Когнитивные нарушения проявляются снижением успеваемости в школе, замедленным мышлением, нарушениями памяти. Иногда у детей с ювенильной болезнью Гентингтона наблюдается регресс в чтении и других ранее освоенных навыках. Поведенческие нарушения представлены раздражительностью, немотивированной агрессией, обсессивно-компульсивными расстройствами, апатией и депрессивными эпизодами. У трети больных возникают зрительные и слуховые галлюцинации.

В отличие от классического варианта заболевания, ювенильная форма характеризуется высокой частотой судорожного синдрома. Свыше 50% больных с диагнозом ЮБГ страдают от эпилепсии, которая проявляется генерализованными тонико-клоническими или миоклоническими приступами. Помимо типичных симптомов, у 90% детей и подростков наблюдаются нарушения сна и циркадных ритмов, у 69% – боль в ногах, у 60% – зуд в разных частях тела.

Ювенильная болезнь Гентингтона быстро прогрессирует, вызывает тяжелый акинетико-ригидный синдром, который становится причиной инвалидизации больных. При начале заболевания в раннем возрасте наблюдается выраженная задержка роста и психомоторного развития, отсутствие навыком самообслуживания и социализации. Серьезную проблему представляют судороги, которые иногда переходят в фармакорезистентную форму эпилепсии, трансформируются в эпилептический статус.

Вследствие нарушений глотания затруднен прием пищи, повышен риск развития аспирационной пневмонии. Недостаточное питание в сочетании с расходом энергии на непроизвольные движения становится причиной потери веса, появления признаков нутритивной недостаточности. При ЮБГ зачастую наблюдается стеатоз печени, который нарушает функции органа и усугубляет патологии обмена веществ. Вследствие истощения и нарушения координации движений повышается риск падений, травм.

При подозрении на ювенильный вариант болезни Гентингтона требуется консультация детского невролога. При физикальном осмотре определяют характерные двигательные нарушения: ригидность, брадикинезию, дистонию, тремор, нарушения походки и речи. Невролог оценивает когнитивные функции, эмоциональное состояние, наличие типичных психиатрических симптомов. Для уточнения диагноза ЮБГ назначаются такие виды обследования:

• МРТ головного мозга. С помощью нейровизуализации определяют зоны атрофии в хвостатом и чечевицеобразном ядрах, лобной доле коры мозга, размер которых коррелирует с тяжестью симптомов. У детей с ЮБГ возможны атрофические изменения в мозжечке и других зонах ЦНС, которые редко поражаются при взрослом варианте болезни.
• Электроэнцефалография. Электрофизиологическое обследование проводят при наличии судорог. По результатам ЭЭГ обнаруживают мультифокальные эпилептиформные очаги на раннем этапе заболевания, диффузное замедление активности мозга при прогрессировании болезни Гентингтона.
• Генетический анализ. Выявление мутаций в гене HTT и определение числа повторяющихся фрагментов CAG – «золотой стандарт» в диагностике ювенильной болезни Гентингтона. Обследование рекомендуют проводить не только пациенту, но и ближайшим кровным родственникам, особенно родным братьям и сестрам.

Дифференциальная диагностика

ЮБГ дифференцируют с другими экстрапирамидными расстройствами, характерными для детского возраста: гепатолентикулярной дегенерацией, нейродегенерацией с накоплением железа в мозге (ННЖМ), митохондриальными патологиями, ювенильными формами метахроматической лейкодистрофии. При постановке диагноза нужно исключить дистонические синдромы, спиноцеребеллярную атаксию, эпилептическую энцефалопатию, лизосомальные болезни накопления.

ЭЭГ ребенку

Консервативная терапия

В практической детской неврологии пока отсутствуют этиопатогенетические методы лечения, способные восстановить функции гена HTT и предотвратить дальнейшее поражение стриопаллидарных структур. Терапия ювенильной болезни Гентингтона направлена на уменьшение симптоматики, профилактику осложнений, продление и улучшение качества жизни пациентов. Основные фармакологические группы лекарств, которые показывают эффективность при ЮБГ:

• дофаминергические препараты для уменьшения мышечной ригидности, замедленности и скованности движений;
• миорелаксанты для устранения хронической боли и мышечных спазмов;
• производные бензохинолизина для коррекции тиков и гиперкинезов;
• противоэпилептические средства для предотвращения судорожных пароксизмов;
• анксиолитики и атипичные нейролептики при обсессивно-компульсивных нарушениях, психотических эпизодах;
• седативные медикаменты и препараты мелатонина при бессоннице.

Экспериментальное лечение

В мире ведутся многоцентровые клинические исследования по применению клеточной и генной терапии у пациентов с болезнью Гентингтона. Перспективные направления лечения предполагают непосредственное воздействие на HTT для распознавания и удаления повторяющихся фрагментов в последовательности нуклеотидов. Также рассматривается возможность коррекции на уровне РНК, снижения концентрации мутантного гентингтина.

Реабилитация

Реабилитационные мероприятия имеют важное значение в комплексном лечении, поскольку они замедляют прогрессирование болезни, уменьшают симптомы, улучшают самочувствие пациентов. При ювенильной болезни Гентингтона необходимы пассивные и активные упражнения ЛФК, физиотерапевтические процедуры, логопедическая коррекция, когнитивные тренировки. Пациентам также потребуется психологическая помощь и поддержка, поведенческая терапия.

Ювенильная болезнь Гентингтона имеет менее благоприятное течение, по сравнению с классическим вариантом БГ. Большинство пациентов живут около 10-15 лет после постановки диагноза. Основные причины смерти: вторичные инфекции, кахексия, эпилептический статус, сердечно-сосудистые патологии. Профилактика включает медико-генетическое консультирование людей с отягощенным семейным анамнезом, проведение предимплантационной диагностики в протоколах ЭКО.