ROHHAD-синдром (РОХХАД-синдром)

РОХХАД-синдром был впервые описан в клинической эндокринологии в 1965 г. Современное название он получил благодаря американскому детскому эндокринологу, который в 2007 г. опубликовал работу с описанием 15 клинических случаев заболевания. Аббревиатура ROHHAD образована от английской фразы, которая в переводе на русский означает «быстро прогрессирующее ожирение с гипоталамической дисрегуляцией, гиповентиляцией и вегетативной дисфункцией». По данным на 2021 г., в мире известно около 100 пациентов с подтвержденным ROHHAD-синдромом.

Этиологическая структура точно не установлена, что связано с редкостью встречаемости синдрома и малым сроком клинических наблюдений. Многие ученые подчеркивают роль нейроэндокринных опухолей в этиологии заболевания, вследствие чего аббревиатуру иногда дополняют термином NET (Neural Endocrinological Tumor). Наследственный характер патологии пока не изучен. Существует 3 основных теории развития РОХХАД-синдрома:

• Генетическая. Нарушения связывают с мутациями гена PHOX2B в локусе 4p12 – важного регулятора транскрипции. Обсуждается роль еще 11 генов, которые контролируют формирование нервной системы и нейроэндокринные процессы, однако точные данные по их значению в этиопатогенезе отсутствуют.
• Эпигенетическая. Наблюдения за монозиготными близнецами показывают, что РОХХАД-синдром может возникать только у одного ребенка. Исследователи связывают это с влиянием эпигенетики – изменения активности определенных генов без нарушений их последовательности, происходящие под влиянием условий жизни.
• Иммунологическая. У части пациентов в спинномозговой жидкости присутствуют антигипофизарные и антигипоталамические антитела, которые потенциально могут повреждать структуры головного мозга, быть пусковым фактором нарушений. Обсуждается связь заболевания с целиакией и прочими аутоиммунными патологиями.

Структурные аномалии гена PHOX2B нарушают миграцию нервного гребня и развитие вегетативной нервной системы. Расстройства автономного контроля витальных функций проявляются неадекватной вентиляцией в ответ на гиперкапнию и гипоксемию. Ситуация усугубляется нарушением дыхательной функций: замедленная передача нервных импульсов мешает двигательной активности диафрагмы и других составляющих дыхательной мускулатуры.

Большинство клинических проявлений РОХХАД-синдрома связывают с поражением гипоталамуса. Он играет ключевую роль в поддержании гомеостаза: регулирует процессы голода и насыщения, теплопродукции и теплоотдачи, жажды и диуреза. При гипоталамической дисфункции развиваются серьезные метаболические нарушения, которые приводят к ожирению, расстройствам водно-электролитного баланса, эндокринной дисрегуляции.

ROHHAD-синдром

Клинические проявления ROHHAD-синдрома возникают в возрасте от 0 до 9 лет, типичное время манифестации – 2-4 года. До этого периода физическое и психическое развитие детей происходит согласно возрасту, признаки врожденной патологии отсутствуют. РОХХАД-синдром манифестирует возрастанием аппетита вплоть до булимии, быстрым набором массы тела. Дети страдают ожирением, имеют характерную внешность: лунообразное лицо с большими щеками, гипертелоризм, короткая толстая шея.

Вегетативная дисрегуляция при РОХХАД-синдроме проявляется расстройствами ЖКТ с хроническими запорами или диареей, косоглазием, измененным восприятием боли. Спустя несколько месяцев присоединяются водно-электролитные нарушения, уменьшается объем суточной мочи, возможен энурез. Дети с ROHHAD-синдромом более подвержены инфекционным заболеваниям органов дыхания.

Ключевой особенностью болезни являются дыхательные нарушения. Они манифестируют в среднем на шестом году жизни ребенка в виде синдрома обструктивного апноэ во сне, постоянного храпа, альвеолярной гиповентиляции. В типичных случаях симптоматика развивается только ночью, тяжелые варианты заболевания проявляются постоянными респираторными нарушениями. Родители замечают цианотичный оттенок кожи ребенка, приступы слабости и апатичности в течения дня.

Жизнеугрожающим последствием ROHHAD-синдрома являются кардиореспираторные кризы, которые без экстренной медицинской помощи завершаются смертью пациента от остановки сердца. Характерны психические расстройства в виде аутизма, умственной отсталости, поведенческих нарушений. Неврологическая патология представлена судорожными приступами. У 40-56% детей диагностируется ганглионеврома.

Ожирение нередко сопровождается другими эндокринными заболеваниями. Описана связь РОХХАД-синдрома с нарушениями толерантности к глюкозе, ранним началом сахарного диабета, гипертриглицеридемией. На фоне этих изменений в детском возрасте формируется жировая болезнь печени. У большинства больных развивается вторичный гипотиреоз, карликовость, гипогонадотропный гипогонадизм.

Вследствие редкости и многогранности клинических проявлений ROHHAD-синдрома своевременная постановка диагноза затруднена. Пациенты проходят обследование у педиатра, детского эндокринолога, невролога и других специалистов. Значимую роль имеет определение патогномоничных признаков болезни, таких как внезапное ожирение и гиповентиляция. Диагностический поиск включает следующие методы исследования:

• Полисомнография. Диагностика проводится, чтобы определить наличие, длительность и количество приступов апноэ во время сна. Методика также регистрирует ЭКГ, ЭЭГ, электроокулограмму и другие параметры, которые нужны врачу для определения тяжести состояния ребенка.
• Нейровизуализация. Для исключения объемных новообразований и врожденных пороков ЦНС, которые имеют сходные проявления с РОХХАД-синдромом, выполняется КТ или МРТ головного мозга. При судорожных пароксизмах назначается электроэнцефалография.
• Анализ газов крови. Признаком суточной гиповентиляции считается снижение SpO2 менее 95% при одновременном повышении содержания углекислого газа более 50 мм рт. ст. в состоянии бодрствования. Для быстрой оценки дыхательной функции используется пульсоксиметрия.
• Гормональный профиль. Пациентам с ROHHAD-синдромом назначается расширенное исследование, которое включает анализы на гормоны гипофиза и гипоталамуса, щитовидной железы, надпочечников. По показаниям проводится оценка уровня инсулина и гликемического профиля.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза следует исключить:

• синдром Прадера-Вилли;
• экзогенно-конституциональное ожирение;
• адипозогенитальную дистрофию.

При наличии неврологической симптоматики проводится дифференциальная диагностика с ожирением, спровоцированным опухолями головного мозга. РОХХАД-синдром дифференцируют с другими вариантами центральной гиповентиляции.

Лечение ROHHAD-синдрома

Пациентам с РОХХАД-синдромом требуется помощь мультидисциплинарной команды врачей при участии детских психологов, коррекционных педагогов и членов семьи. Для коррекции нутритивного статуса назначается диета с ограничением по калорийности, повышенным содержанием легкоусвояемых и витаминизированных продуктов. Также рекомендована лечебная гимнастика для предупреждения набора веса. Основные направления симптоматического лечения:

• Респираторная поддержка. С учетом тяжести состояния и возраста пациента может использоваться лицевая маска, назальные канюли, неинвазивная вентиляция с положительным давлением. При кардиореспираторных кризах больного переводят на классическую ИВЛ.
• Гормонотерапия. Заместительное лечение тиреоидными и стероидными гормонами применяется при сопутствующих эндокринных заболеваниях. Для контроля водно-солевого обмена возможно ограничение приема жидкости, добавление мочегонных препаратов.
• Дополнительная фармакотерапия. Для коррекции нарушений ЖКТ показаны ферменты, слабительные средства, противодиарейные препараты. Контроль нервно-психической симптоматики достигается благодаря антиконвульсантам, антипсихотикам, нейрометаболическим средствам.

Летальность достигает 50-60%, основной причиной смерти является сердечно-легочная недостаточность. Однако прогноз улучшается при раннем обращении к врачу, подборе комплексной терапии и хорошем уровне комплаенса. Дальнейшее изучение этиопатогенеза РОХХАД-синдрома дает надежду на появление более эффективных методов терапии. Семьям, в которых есть больной ребенок, при планировании следующей беременности обязательно генетическое консультирование.