Аутоиммунная энтеропатия у детей

Аутоиммунное поражение кишечника встречается с частотой 0,6 случая на 1 млн. детей, чаще развивается у мальчиков. Первые упоминания о болезни появились в 1968 году. Современный термин «аутоиммунная энтеропатия» предложен в 1985 году американским иммунологом D.J. Unsworth и австралийским гастроэнтерологом J.A. Walker-Smith, которые занимались изучением заболевания. Четкие диагностические критерии установлены в 1997 году экспертами Клиники Мейо. Энтеропатия не теряет актуальности в детской гастроэнтерологии и иммунологии ввиду тяжелого течения и сложностей в подборе терапии.

Этиологические факторы аутоиммунной энтеропатии у детей точно не установлены. В ее развитии предположительно участвуют мутации гена Foxp3, который локализован на X-хромосоме и отвечает за функции регуляторных Т-лимфоцитов. Это объясняет более частое развитие болезни у пациентов мужского пола. Энтеропатия зачастую возникает как компонент синдрома IPEX, характеризующегося иммунными нарушениями и множественным поражением эндокринных желез.

В современной иммунологии встречаются Foxp3-независимые варианты болезни, которые обусловлены соматическими мутациями гена STAT1. Еще одно редкое заболевание, ассоциированное с энтеропатией, – аутоиммунный полигландулярный синдром APECED. Он возникает в результате мутаций гена AIRE, локализованного на 21-й хромосоме. В этом случае поражения кишечника и эндокринной системы сопровождаются рецидивирующим слизисто-кожным кандидозом.

Изредка развитие аутоиммунного воспаления связывают с действием инфекционных агентов. Антиген Hps60 бактерии Yersinia enterocolitica, которая вызывает кишечный иерсиниоз, на 50% идентичен человеческому белку Hps60. При заражении этим микроорганизмом возможна патологическая гиперактивация иммунной системы, продукция антител против собственных клеток кишечной стенки. Общий для кишечника и почек антиген 75kD также способен спровоцировать энтеропатию у детей.

В основе заболевания лежит аутоиммунное поражение энтероцитов тонкого кишечника, которое вызывает атрофию слизистой оболочки. Патология обусловлена сложными клеточными и гуморальными механизмами, которые требуют дальнейшего изучения. Отличительной чертой энтеропатии называют поражение молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса, тогда как при других аутоиммунных нарушениях преобладают патологии МНС I класса.

В развитии кишечной атрофии важную роль играет избыточная экспрессия HLA DR, которая вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов классов CD4 и CD8. Иммунные клетки оказывают прямое цитотоксическое действие на слизистую оболочку, вызывают эффект непрямой антителозависимой энтеротоксичности. При аутоиммунной энтеропатии у детей значительно возрастают уровни фактора некроза опухоли, гамма-интерферона, интерлейкинов 13 и 17 – веществ, участвующих в воспалительных реакциях.

Систематизация аутоиммунной энтеропатии затруднена ввиду редкости заболевания и неясного этиопатогенеза. В современной гастроэнтерологии используют классификацию Ruemmele, согласно которой выделяют 3 формы поражения кишечника:

• Тип 1 – аутоиммунная энтеропатия, сочетающаяся с генетически обусловленными синдромами IPEX и APECED. Встречается преимущественно у мальчиков, характеризуется тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.
• Тип 2 – изолированное IPEX-подобное воспаление кишечника, которое вызвано мутациями в различных генах. Патология развивается у детей обоего пола с одинаковой частотой, сопровождается пищевой аллергией, имеет более благоприятный прогноз.
• Тип 3 – энтеропатия у девочек, которая может сопровождаться аутоиммунными поражениями других органов (тиреоидит, сахарный диабет, гломерулонефрит).

Диарея у ребенка с аутоиммунной энтеропатией

Аутоиммунная энтеропатия манифестирует у младенцев в первом полугодии жизни, чаще всего первые признаки определяются у новорожденных между 2-й и 4-й неделями жизни. Основное проявление заболевания у детей – тяжелая диарея с частотой стула 10-20 раз в сутки. Каловые массы жидкие или кашицеобразные, их цвет варьирует от желтого до зеленоватого. Иногда в стуле появляются примеси слизи и крови. Диарея не зависит от типа вскармливания, не исчезает после перехода на лечебные смеси.

При аутоиммунной энтеропатии у детей развивается синдром мальабсорбции. Наблюдаются большие потери белка с калом, нарушения всасывания всех нутриентов, в том числе витаминов и микроэлементов. Постепенно нарастают признаки дистрофии: кожа сухая и дряблая, подкожно-жировой слой резко истончен, черты лица заострены. У младенцев определяется мышечная гипотония, замедленное развитие моторных навыков. На фоне постоянной диареи возникает дерматит перианальной области.

Признаки энтеропатии у детей нередко сочетаются с аутоиммунными заболеваниями других органов, которые имеют сходный механизм развития. Чаще всего поражаются почки, что клинически проявляется отеками, уменьшением объема мочеиспускания, бледностью кожи, вялостью и заторможенностью младенца. Возможно сочетание энтеропатии с артритом, кардитом, аутоиммунным тиреоидитом, первичным склерозирующим холангитом, гемолитической анемией.

Многократная водянистая диарея вызывает дегидратацию, которая особенно опасна для маленьких детей ввиду высокого процентного содержания воды в теле (около 80-86%). Тяжелые нарушения водно-электролитного баланса проявляются гипотонией, нарушениями сознания, судорожным синдромом, отсутствием мочеиспускания. Потеря свыше 15% от исходного количества жидкости в организме вызывает необратимые изменения в органах и тканях, нередко становится причиной смерти.

Аутоиммунная энтеропатия у детей вызывает белково-энергетическую недостаточность, отставание в психомоторном развитии. Тяжелые гиповитаминозы проявляются рахитом, спонтанными кровотечениями, нарушениями зрения, дерматитом. Особую опасность представляет гломерулонефрит, который провоцирует нефротический синдром, почечную недостаточность, уремию. Причиной смерти также могут стать инфекционные и септические осложнения на фоне иммуносупрессии.

При диспепсических расстройствах ребенок проходит обследование у детского врача-гастроэнтеролога, по показаниям к консультации привлекают аллерголога-иммунолога, врача-генетика. Критерии постановки диагноза: диарея свыше 6 недель, синдром мальабсорбции, специфические поражения кишечной стенки, наличие аутоантител, исключение других причин атрофии энтероцитов. Для выявления диагностических критериев используются следующие методы обследования:

• Инструментальная диагностика. Обследование детей начинается с выполнения УЗИ органов брюшной полости, которое не показывает отклонений от нормы. На втором этапе проводится эндоскопия кишечника (ЭФГДС, энтероскопия, колоноскопия), во время которой определяют побледнение и сглаживание тонкокишечной слизистой оболочки, берут биоптаты измененных участков.
• Гистологический анализ. Патоморфологическое исследование биоптатов необходимо для верификации диагноза. При изучении тканей обнаруживают атрофию ворсинок средней или тяжелой степени, мононуклеарную инфильтрацию, снижение числа бокаловидных клеток. Иногда определяется некроз эпителиальных клеток, формирование крипт-абсцессов.
• Анализы на антитела. В 50-76% случаев при аутоиммунной энтеропатии у детей присутствуют иммуноглобулины против кишечных ворсинок, энтероцитов и бокаловидных клеток. В основном определяются IgG, реже в патологический процесс вовлекаются IgM и IgA. Диагностику дополняют анализами на другие виды антител: антиядерные, анти-ДНК, антиглиадиновые, антитела к гладкой мускулатуре.
• Дополнительные анализы. В гемограмме определяют умеренную анемию и тромбоцитопению. Биохимический анализ крови показывает гипопротеинемию, электролитные нарушения, повышение почечных проб при сопутствующем гломерулонефрите. Посев кала на кишечные инфекции и микроскопия на яйца гельминтов дают отрицательные результаты.

Дифференциальная диагностика

Для постановки диагноза аутоиммунной энтеропатии у детей исключают другие болезни, проявляющиеся хронической диареей: целиакию (глютеновую энтеропатию), ферментопатии, вирусные и бактериальные кишечные инфекции. В перечень дифференциальной диагностики входит врожденная хлоридная и врожденная натриевая диарея, болезнь Крона, дефицит рецепторов IL-10, первичные иммунодефициты. Необходимо исключить болезнь включений микроворсин (MVID-синдром), тафтинг-энтеропатию.

Консультация детского гастроэнтеролога

Первая линия лечения – применение иммуносупрессивных препаратов, которые подавляют патологические реакции иммунитета и уменьшают повреждение кишечника. Лечение начинают с глюкокортикостероидов, при недостаточной эффективности которых применяют цитостатические лекарства: циклоспорин, циклофосфамид, азатиоприн. При тяжелой и рефрактерной аутоиммунной энтеропатии у детей применяются моноклональные антитела к провоспалительным цитокинам.

Синдром мальабсорбции и гипотрофии требует адекватной нутритивной поддержки. С учетом тяжести заболевания применяют различные виды энтерального питания элементными смесями, парентеральное введение питательных компонентов, комбинацию этих двух способов. Большое значение уделяется регидратации, коррекции электролитного дисбаланса и гиповитаминозов. При IPEX-синдроме возможна трансплантация стволовых клеток.

Аутоиммунная энтеропатия – хроническое заболевание с потенциально неблагоприятным исходом, уровень смертности при котором составляет 10-30%. Прогноз определяется тяжестью кишечной атрофии, типом болезни, своевременностью начала лечения, наличием внекишечных осложнений. У детей, которые находятся на полном парентеральном питании, чаще наблюдается неблагоприятный исход. Эффективные меры профилактики энтеропатии пока не разработаны.