Дефицит 5-альфа-редуктазы

В современной педиатрии и генетике нарушения формирования пола у мальчиков с набором хромосом 46,XY делятся на 3 типа. Первый тип – различные виды дисгенезии яичек, второй тип – снижение синтеза тестостерона, третий тип – патологии периферического действия андрогенов. Дефицит 5-альфа-редуктазы принадлежит к третьей категории. Это редкое заболевание, которое преимущественно встречается в Доминиканской Республике, Ливане, Турции, Египте. В России описаны единичные случаи болезни, однако она не теряет актуальности ввиду трудностей при определении гендерной идентичности у таких людей.

Дефицит 5-альфа-редуктазы – генетическая болезнь, которая вызвана мутациями в гене SRD5A2, расположенном на 2-й хромосоме. Он отвечает за выработку фермента 5-альфа-редуктазы 2-го типа, необходимой для метаболических превращений тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). На сегодня описано свыше 90 вариантов точечных генных нарушений, среди которых преобладают миссенс-мутации. Однако пока не прослеживается связь между видом аномалии и особенностями клинической картины.

Заболевание встречается только у мальчиков, передается детям от родителей по аутосомно-рецессивному механизму. Если оба супруга являются носителями мутации, вероятность патологии у детей мужского пола составляет 25%. Если девочка получает две копии аномального гена SRD5A2, она не заболеет, но сможет передавать мутацию своим детям. Возможность развития спонтанных генных нарушений, формирующихся de novo, не подтверждена в клинических наблюдениях.

У детей с дефицитом 5-альфа-редуктазы нарушения полового развития начинаются еще во внутриутробном периоде. В норме до 6-й недели гестации эмбрионы имеют одинаковое строение зачатков мочеполовой системы, но затем при генотипе XY наблюдается усиленная выработка тестостерона и его трансформация в более активную форму – дигидротестостерон. Именно ДГТ способствует формированию пениса и других наружных половых признаков по мужскому типу.

При генной мутации снижается или отсутствует активность энзима 5-альфа-редуктазы, поэтому дигидротестостерон вырабатывается в минимальных количествах, которых недостаточно для его физиологического действия. У детей нарушается развитие гениталий (кавернозных тел пениса, уретры, мошонки) и формирование предстательной железы. При этом внутренние репродуктивные органы имеют нормальную анатомию, поскольку их развитие контролируется тестостероном.

УЗИ тазовых органов ребенку

Около 2/3 детей с таким заболеванием при рождении имеют женский фенотип видимых половых органов. В родильном доме им определяют женский пол, поэтому диагноз устанавливается намного позже – при обследовании малого таза по другим показаниям или в периоде пубертата при появлении симптомов маскулинизации. У 1/3 пациентов изначально наблюдаются недоразвитые гениталии, сформированные по мужскому типу: микропенис, пеноскротальная форма гипоспадии.

Важный признак дефицита 5-альфа-редуктазы – наличие внутренних половых желез, соответствующих генотипу XY. У детей развиваются тестикулы (яички) нормального размера и структуры, однако они располагаются в атипичных местах: в паховом канале, в брюшной полости, в деформированной и раздвоенной мошонке, которая напоминает женские половые губы. У пациентов также определяются придатки яичка и семявыносящие протоки, гипоплазированная предстательная железа.

В пубертатном периоде у подростков с недостатком 5-альфа-редуктазы наблюдается стремительная маскулинизация, независимо от фенотипа гениталий. Она вызвана действием тестостерона, выработка которого не нарушена и соответствует мужскому полу. У детей происходит огрубение голоса, оволосение тела, нарастание мышечной массы и изменение фигуры. Под влиянием гормонов также увеличивается микропенис или клитороподобный фаллос.

Заболевание имеет важные отличия от других расстройств полового развития. У детей с таким диагнозом не возникает угревая сыпь в подростковом периоде, а также отсутствует физиологическое увеличение простаты и оволосение на лице по мужскому типу. Такие особенности обусловлены тем, что все перечисленные признаки контролируются дигидротестостероном, количество которого остается низким на протяжении жизни.

Дефицит 5-альфа-редуктазы – сложное заболевание, которое вызывает ряд негативных физических и психологических последствий. Вследствие генитальных аномалий у больных затруднено мочеиспускание, повышен риск инфекционно-воспалительных процессов в мочеполовой системе. Во взрослом возрасте возникают трудности при сексуальных контактах, зачастую формируется бесплодие вследствие нарушения сперматогенеза и гипоплазии предстательной железы.

Несоответствие половых признаков и биологического пола создает серьезный внутренний конфликт и дезадаптацию, вызывает нарушения гендерной идентичности. После установки диагноза многие люди страдают от психоэмоциональных расстройств: тревожности, депрессии, социальной изоляции, страха осуждения. Ситуация усугубляется редкостью заболевания, недостаточной информированностью о его причинах и механизмах, травматичными хирургическими вмешательствами для коррекции пола.

При нарушении развития вторичных признаков, связанных с полом, требуется консультация детского уролога-андролога, эндокринолога, врача-генетика. Родители детей с микропенисом и гипоспадией обращаются на консультацию в ранние сроки, тогда как при типичном женском фенотипе пациенты чаще всего попадают на прием к врачу в пубертате после начала маскулинизации тела. Для постановки диагноза используются следующие методы обследования:

• УЗИ органов малого таза. При эхосонографии обнаруживают нормальные по структуре яички и придатки, одно- или двусторонний крипторхизм. Матка и яичники отсутствуют, что позволяет исключить другие формы гермафродитизма. В нестандартных случаях проводят МРТ малого таза для уточнения структуры мочеполовых органов.
• Гормональный профиль. При скрининговом тестировании определяют нормальный уровень тестостерона и низкую концентрацию дигидротестостерона. После стимуляционной пробы с бета-хорионическим гонадотропином выработка тестостерона возрастает, но уровень ДГТ остается низким.
• Генетические анализы. При кариотипировании определяют классический мужской набор хромосом 46,XY. Молекулярно-генетическое исследование SDR5A2 – «золотой стандарт» диагностики, который подтверждает наличие дефицита 5-альфа-редуктазы и наследственный характер болезни.

Дифференциальная диагностика

Клинические проявления болезни схожи с синдромом нечувствительности к андрогенам и дефицитом фермента 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 3-го типа. Эти диагнозы исключают по данным гормональных анализов и тестирования на специфическую мутацию SDR5A2. Дифференциальную диагностику также проводят с врожденной гиперплазией надпочечников, дисгенезией гонад, гипопитуитаризмом, некоторыми генетическими синдромами (Каллмана, Дениса-Драша, Смита-Лемли-Опитца).

МРТ органов малого таза. С двух сторон в паховом канале видны рудиментарные неопущенные половые железы

Консервативная терапия

Люди с таким диагнозом нуждаются в помощи мультидисциплинарной команды специалистов: уролога, хирурга, эндокринолога, психотерапевта. Ключевым решением является выбор пола для пациента с недифференцированными гениталиями. Этот вопрос обсуждается индивидуально с учетом степени развития половых органов, ожидаемой маскулинизации в пубертате, возможности проведения реконструктивных операций, самоидентификации ребенка.

Если ребенка с дефицитом 5-альфа-редуктазы воспитывают как мальчика, в раннем возрасте рекомендуется местная терапия препаратами ДГТ на область полового органа. Гормон увеличивает длину и диаметр пениса, стимулирует развитие кавернозных тел, что в будущем обеспечивает способность к эрекции и сексуальной жизни. Если пациента воспитывают как девочку, с периода пубертата потребуется длительная гормонотерапия эстрогенами для формирования соответствующих очертаний тела и половых признаков.

Хирургическое лечение

Реконструктивные операции – обязательный этап ведения больных с дефицитом 5-альфа-редуктазы. Для формирования мужского фенотипа проводится коррекция гипоспадии, устранение крипторхизма и орхипексия, исправление кривизны пениса. Такие хирургические вмешательства рекомендовано проводить в течение первых 2 лет жизни. Для создания женского фенотипа выполняют феминизирующие процедуры: раннее удаление яичек, уменьшение клитора, пластику влагалища.

При своевременной коррекции дефицита 5-альфа-редуктазы удается достичь естественного вида половых органов, создать условия для нормальной личной и сексуальной жизни. Если же диагноз был поставлен поздно, человек сталкивается со сложной проблемой гендерной идентичности, из-за чего ему требуется длительная психотерапия. На сегодня специфическая профилактика заболевания не разработана ввиду редкости патологии и отсутствия симптомов у носителей аномального гена.