Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот

Заболевание впервые описано в 1990 году британскими врачами К. Хайлендом и П. Клейтоном, специализирующимися в области биохимии и нейрогенетики. Спустя 8 лет обнаружена генная мутация, которая провоцирует развитие данной патологии. Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (дефицит AADC) встречается крайне редко – на сегодня в медицинской литературе описано около 150 случаев. Чаще всего болеют жители азиатских стран, особенно Японии, Китая и Тайваня. Актуальность проблемы дефицита AADC обусловлена его тяжелыми симптомами, необходимостью поиска и внедрения новых методов терапии.

Заболевание развивается при мутациях гена DDC, расположенного на коротком плече 7-й хромосомы. Он кодирует фермент ароматическую декарбоксилазу L-аминокислот (AADC), которая необходима для правильного протекания метаболических процессов в нервной системе. В современной генетике описано 32 варианта изменений последовательности гена, ассоциированных с дефицитом AADC, однако тип мутации существенно не влияет на тяжесть клинических симптомов заболевания.

Болезнь имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Если оба родителя являются носителями мутантных аллелей, то риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности, независимо от пола плода. Еще 50% детей получат по одному аномальному гену, вследствие чего станут бессимптомными носителями и смогут передавать аномалию своим потомкам. С вероятностью 25% новорожденные будут иметь нормальный генотип.

Энзим AADC участвует в декарбоксилировании дигидроксифенилаланина и гидрокситриптофана. В этой биохимической реакции синтезируются нейромедиаторы дофамин и серотонин, после чего дофамин подвергается гидроксилированию с образованием адреналина и норадреналина. Таким образом фермент обеспечивает выработку четырех ключевых нейрометаболитов, которые нужны для передачи сигналов между нервными клетками и слаженной работы разных отделов ЦНС.

При дефиците декарбоксилазы ароматических L-аминокислот активность энзима составляет менее 1%, в результате чего происходят серьезные нарушения метаболических реакций. В головном мозге практически прекращается синтез нейромедиаторов, что приводит к патологиям нервной регуляции, задержке психического развития. Параллельно с этим в цереброспинальной жидкости накапливаются предшественники серотонина и дофамина.

Дефицит AADC: а - непроизвольное высовывание языка; b - окулогирный криз; с- опистотонус

Заболевание манифестирует в первый год жизни, причем у большинства больных патологические признаки появляются в возрасте 2-3 месяца. Для дефицита декарбоксилазы ароматических L-аминокислот характерна вариабельность фенотипа, определяющая уровень психомоторного развития ребенка и отдаленный прогноз. В 70% случаев наблюдаются тяжелые формы с грубыми неврологическими симптомами, у остальных 30% пациентов болезнь протекает в легкой или среднетяжелой форме.

Ведущим клиническим симптомом выступают двигательные нарушения. У младенца развивается мышечная гипотония, из-за чего он выглядит вялым, плохо удерживает голову, испытывает трудности с переворачиванием и ползанием. У половины детей наблюдается дистония – непроизвольные сокращения мышц, которые проявляются неестественным поворотом головы, необычным положением конечностей. В 44% случаев определяется гипертонус мышц рук и ног, инфантильный паркинсонизм.

Важным проявлением дефицита AADC являются окулогирные кризы, которые присутствуют у 78-97% больных. Они характеризуются внезапным отклонением глазных яблок вверх или вбок в сочетании с запрокидыванием головы, повышенным слюноотделением, спазмом жевательных мышц. Во время приступов ребенок становится беспокойным, кричит и плачет, совершает непроизвольные движения конечностями и туловищем.

Дефицит декарбоксилазы L-ароматических аминокислот вызывает вегетативные проявления, поскольку нехватка нейромедиаторов нарушает автономную нервную регуляцию. Для заболевания характерна нестабильная температура тела при отсутствии инфекций или других причин, нарушения работы ЖКТ: запоры, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс. Некоторые дети страдают от заложенности носа, затрудненного дыхания, приступов ночного апноэ.

Зачастую возникают нарушения сна, которые в периоде младенчества представлены патологической сонливостью, у детей старшего возраста – бессонницей. Эндокринные симптомы нехватки AADC включают гиперпролактинемию, гипогликемию, дефицит гормона роста (соматотропина). По мере взросления ребенка проявляются нарушения поведения и эмоционального состояния: чрезмерная раздражительность, дисфория, аутистические черты.

Тяжелые формы патологии приводят к необратимой задержке моторного, речевого и психического развития, поэтому такие дети нуждаются в постоянном уходе. Вследствие ограничения подвижности формируются стойкие контрактуры суставов, атрофия мышц, деформации опорно-двигательного аппарата. Нарушения жевания и глотания обуславливают хроническую нутритивную недостаточность, повышают риск развития аспирационной пневмонии.

Вегетативная дисфункция чревата тяжелыми дыхательными расстройствами вплоть до остановки дыхания, выраженной гипотензией, жизнеугрожающими аритмиями. Около 5% больных страдают от судорожного синдрома, проявляющегося генерализованными или фокальными приступами. При дефиците декарбоксилазы также наблюдается ослабление иммунного ответа, повышенная восприимчивость к инфекциям мочеполового тракта, органов пищеварения и дыхательных путей.

При появлении признаков патологии ЦНС необходимы консультации детского невролога и медицинского генетика. При сборе анамнеза учитывают особенности протекания беременности и родов, срок манифестации симптомов, наличие отягощенного семейного анамнеза. При физикальном осмотре определяют гипотонию, дистонию, гипотрофию, задержку физического и психического развития. Для подтверждения диагноза дефицита AADC назначаются специфические методы обследования, такие как:

• Анализ спинномозговой жидкости. При недостатке декарбоксилазы L-ароматических аминокислот в ликворе возрастает концентрация 3-о-метилдопы (3-OMD) и 5-гидрокситриптофана. Одновременно с этим снижается уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля, гомованилиновой кислоты.
• Анализ крови. С помощью тандемной масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией определяют высокую концентрацию 3-OMD, низкое содержание серотонина и сульфатированной формы дофамина. Дополнительно проводят анализы на глюкозу натощак, соматотропин, пролактин и другие гормоны, уровень которых изменяется при дефиците AADC.
• Генетическое тестирование. «Золотой стандарт» диагностики дефицита декарбоксилазы L-ароматических аминокислот – молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования по Сэнгеру. Анализ позволяет определить нарушение последовательности гена DDC и идентифицировать конкретный тип мутации.
• Инструментальные методы. Нейровизуализация проводится для исключения других причин неврологических нарушений. В диагностическую программу включают нейросонографию (для детей 1-го года жизни), КТ или МРТ головного мозга. При судорожном синдроме проводят электроэнцефалографию. Для оценки мышечной гипотонии назначают электронейромиографию.

Дифференциальная диагностика

Нехватку AADC следует отличать от дефицита пируватдегидрогеназного комплекса, нарушения синтеза тетрагидробиоптерина, синдрома Сегавы. Во время диагностического поиска исключают другие нейрометаболические болезни: гиперфенилаланинемию, нарушения обмена тирозина, болезни накопления липидов, изовалериановую, метилмалоновую и пропионовую ацидемию. Дифференциальную диагностику проводят с пороками развития головного мозга, гидроцефалией, кистами и опухолями ЦНС.

Генетическое тестирование

Консервативная терапия

Поскольку болезнь имеет хроническое течение и не поддается полному излечению, пациентам требуется пожизненная патогенетическая и симптоматическая терапия. С учетом вида и степени тяжести клинических проявлений назначают агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО, препараты с пиридоксальфосфатом, антихолинергические медикаменты. При нарушениях сна используют мелатонин, агонисты альфа-2-адренорецепторов.

В лечении дефицита AADC важнейшую роль играет реабилитация, которая направлена на стимуляцию психомоторного развития, коррекцию дискомфортных симптомов, повышение самостоятельности и качества жизни больных. В комплексную программу включают физиотерапевтические процедуры, активные и пассивные упражнения ЛФК, массаж, занятия с логопедом. Пациентам также необходима психологическая помощь для адаптации к особенностям болезни, коррекции поведенческих нарушений.

Экспериментальное лечение

В медицине продолжается поиск и разработка новых методов коррекции нейрометаболических болезней. Перспективным методом считается генная терапия с использованием аденовирусных векторов, которые позволяют вносить изменения в мутантный ген и улучшать выработку фермента AADC в головном мозге. С 2024 года такой протокол лечения одобрен FDA под названием Kebilidi, но пока он доступен лишь в некоторых научно-клинических центрах за рубежом.

Исход болезни определяется ее степенью тяжести, своевременностью диагностики и начала лечения. Инновационная генотерапия, комплексная реабилитация и фармакотерапия способствуют психомоторному развитию, значительно улучшают отдаленный прогноз. Профилактика дефицита декарбоксилазы L-ароматических аминокислот включает генетическое консультирование семейных пар, биохимическую пренатальную диагностику.