ATTR-амилоидоз (Транстиретиновый амилоидоз)

При амилоидозе происходит патологическое изменение обмена протеинов и отложение в тканях амилоида, представляющего собой специфический белково-полисахаридный комплекс. На сегодня известно более 36 видов заболевания. Наследственный транстиретиновый ATTR-амилоидоз встречается с частотой 1 случай на 1 млн. населения, у мужчин он регистрируется чаще, чем у женщин. Второй подтип болезни – сенильный амилоидоз, считается широкой распространенной проблемой, связанной со старением. У 12-25% населения старше 80 лет в сердце и других органах присутствуют отложения транстиретина.

Семейная наследственная форма ATTR-амилоидоза связана с нарушениями структуры гена TTR, который располагается на 18-й хромосоме в локусе 18q12.1 и кодирует белок транстиретин. Он состоит из 4 экзонов и около 7 тыс. пар нуклеотидов. В современной медицинской литературе описано 162 варианта генных мутаций, 98% из которых представлены однонуклеотидными миссенс-заменами. Доминирующей аномалией названа Val30Met, которая вызывает более 50% случаев ATTR-амилоидоза.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому для его развития достаточно получить мутантный аллель от одного из родителей. Если один из супругов ­– носитель измененного гена TTR, вероятность передачи болезни детям составляет 50% и не зависит от пола. Для ATTR-амилоидоза типичны эндемичные очаги в Северной Португалии, Швеции, Бразилии и Японии, где практически 100% мутаций приходится на вариант Val30Met.

Кроме семейного ATTR-амилоидоза, существует приобретенная старческая (сенильная) форма. Она характеризуется отложениями транстиретина дикого типа, которые преимущественно располагаются в сердце и вызывают ATTR-кардиомиопатию. Такой клинический вариант обусловлен возрастными изменениями белкового обмена и нарушениями структуры транстиретина, не связанными с генной мутацией. Патология характерна для людей старше 70 лет.

Транстиретин (преальбумин) – транспортный протеин, который переносит тироксин и ретинол (витамин A). Свыше 98% общего количества белка синтезируется в печени при участии гена TTR, после чего вещество поступает в кровь, выполняет свою функцию и распадается спустя 1-2 суток. В норме в организме поддерживается стабильная концентрация транстиретина благодаря балансу между его образованием и разрушением.

Патогенетической основой ATTR-амилоидоза служит выработка аномального белка, который не реализует транспортную функцию, откладывается в разных органах и тканях. Вследствие измененной структуры протеин быстро превращается в амилоидные фибриллы, которые достигают 5-10 нм в толщину и имеют бета-складчатую конформацию. Белковые отложения выступают в роли ядра нуклеации для новых молекул мутантного транстиретина, поэтому болезнь неуклонно прогрессирует.

ATTR-полинейропатия

ATTR-полинейропатия

Наследственная периферическая и вегетативная нейропатия – основные клинические формы заболевания. По времени появления первых признаков амилоидоз подразделяют на болезнь с ранним (до 50 лет) и поздним (после 50 лет) началом. Для эндемичных регионов более характерно развитие симптоматики в среднем возрасте, тогда как для других стран, к которым в том числе относится РФ, типична манифестация заболевания у пожилых людей.

Первым признаком ATTR-амилоидоза выступает дистальная полинейропатия. Она начинается с поражения тонких нервных волокон, поэтому пациенты жалуются на нарушение температурной чувствительности в стопах и кистях рук, хронический болевой синдром. При прогрессировании амилоидоза возникают нарушения тактильной чувствительности по восходящему типу. Неврологические симптомы сопровождаются побледнением, сухостью, шелушениями кожи.

Одним из ранних характерных симптомов транстиретинового амилоидоза считается двусторонний синдром карпального канала. В 33% случаев он выступает первым признаком поражения нервной системы. Заболевание проявляется болью в области запястья, которая распространяется на большой, указательный и средний пальцы. Болевой синдром сопровождается онемением, покалыванием, жжением. Со временем нарушается подвижность кисти и функция противопоставления большого пальца.

Полинейропатия сопровождается изменениями вегетативной регуляции внутренних органов. При нарушениях иннервации сердца у больных возникают различные виды аритмий, ортостатическая гипотензия. Поражение желудочно-кишечного тракта представлено постпрандиальной диареей, хроническими запорами, чувством раннего насыщения, снижением массы тела. При вовлечении в процесс мочеполовой системы возможно недержание мочи, а у мужчин возникает эректильная дисфункция.

ATTR-кардиомиопатия

При амилоидозе сердца транстиретин откладывается в миокарде желудочков, что приводит к утолщению их стенок и снижению ударного объема крови. У больных возникают признаки сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса левого желудочка. Клинически патология проявляется одышкой при физической нагрузке и затруднениями дыхания в положении лежа, отеками нижних конечностей, приступами головокружения, ухудшением умственной работоспособности.

ATTR-амилоидоз сердца сопровождается ортостатической гипотензией. При резком переходе из положения лежа в положение стоя пациенты ощущают потемнение в глазах, головокружение, слабость. Внезапное снижение артериального давления и кровоснабжения головного мозга нередко становится причиной кратковременного обморока. При амилоидной кардиомиопатии также развиваются нарушения ритма и проводимости.

ATTR-нефропатия

Поражение почек встречается у 37% людей с транстиретиновым амилоидозом, чаще диагностируется у женщин и у пациентов из неэндемичных регионов. В большинстве случаев нефропатия возникает после неврологических проявлений по мере прогрессировании заболевания. Начальный этап амилоидной нефропатии представлен микроальбуминурией, которая выявляется только по результатам анализов и не вызывает клинических проявлений.

При прогрессирующем снижении выделительной функции возникают симптомы почечной недостаточности. Больные жалуются на постоянную слабость, повышенную утомляемость, головные боли, ухудшение аппетита. Для амилоидоза почек характерна жажда, сухость во рту, изменение частоты и объема мочеиспусканий. Нарушения водно-солевого обмена представлены хроническими отеками, которые максимально выражены по утрам в области лица.

ATTR-амилоидоз глаз

Офтальмологические симптомы встречаются у 10% пациентов с нарушениями обмена транстиретина. Отложения амилоида скапливаются в роговице, капсуле хрусталика, радужной оболочке, стекловидном теле, пигментном эпителии сетчатки. Для ATTR-амилоидоза характерна открытоугольная глаукома, кератоконъюнктивит, катаракта, нейропатия зрительного нерва. Симптомы дополняются амилоидной инфильтрацией окулярных мышц и нарушениями движений глаз.

Прогрессирующая полинейропатия вызывает нарушения координации движений и снижение мышечной силы. Спустя 3-6 лет от начала болезни пациентам требуется опора при ходьбе, через 6-10 лет наступает инвалидизация и потребность в использовании кресла-каталки. Наиболее опасными осложнениями считаются вторичные инфекции, декомпенсированная сердечная недостаточность и кахексия, которые выступают основными причинами смерти больных с ATTR-амилоидозом.

Учитывая разнообразие жалоб при транстиретиновом амилоидозе, больные могут обращаться на первичную консультацию к врачу-неврологу, кардиологу, гастроэнтерологу, терапевту и другим специалистам. К диагностическому поиску привлекают ревматолога, клинического генетика. Важным критерием постановки диагноза выступает отягощенная наследственность, поэтому требуется тщательный сбор семейного анамнеза. Для обследования пациентов применяются такие методы:

• Неврологический осмотр. Для диагностики полинейропатии применяется клиническое обследование: проверка поверхностных и глубоких рефлексов, всех видов чувствительности, мышечной силы, координации движений и походки. Чтобы определить уровень и характер повреждения нервов, проводится электронейромиография, КТ или МРТ головного и спинного мозга.
• Кардиологический скрининг. При амилоидной кардиомиопатии на ЭКГ обнаруживают широкие комплексы QRS, несоответствие между вольтажом зубцов и массой миокарда, признаки ишемии. С помощью ЭхоКГ определяют гипотрофию левого желудочка, утолщение клапанов сердца, деформацию сердца по типу apical sparing. Для уточнения диагноза проводится сцинтиграфия и МРТ сердца.
• Биопсия. Гистологическое исследование образцов ткани и обнаружение аномального транстиретина – «золотой стандарт» диагностики всех типов амилоидоза. Биоптаты берут из разных зон: икроножного нерва, слюнной железы, жировой ткани, миокарда, почечной паренхимы. Чтобы определить тип амилоида, используются современные методы: масс-спектрометрия, иммуногистохимия, иммуноэлектронная микроскопия.
• Генетическое тестирование. Для подтверждения наследственного характера ATTR-амилоидоза и уточнения типа мутации проводится молекулярно-генетическая диагностика. Результаты обследования имеют практическое значение, поскольку от разновидности генной аномалии зависит ожидаемая продолжительность жизни пациента. С учетом небольшого размера гена TTR наиболее информативным способом признано прямое секвенирование по Сэнгеру.

Дифференциальная диагностика

ATTR-амилоидоз дифференцируют с широким кругом неврологических диагнозов: демиелинизирующей и аксональной полинейропатией, токсической нейропатией, стенозом позвоночного канала, диабетической полинейропатией, боковым амиотрофическим склерозом. Если на первый план выходят кардиоваскулярные симптомы, необходимо исключить гипертрофическую кардиомиопатию, дегенеративный стеноз аорты, артериальную гипертензию.

Генодиагностика ATTR-амилоидоза

Консервативная терапия

В России одобрен к применению специфический препарат из категории тетрамер-стабилизирующих веществ. Он связывается с диким и мутантным белком транстиретином, нормализует его структуру, предотвращает распад протеина на мономеры и его отложения в виде фибрилл. Эффективность препарата максимальна при начале его использования на ранних стадиях заболевания. Пациенты с ATTR-амилоидозом получают стабилизатор транстиретина пожизненно.

Вторая группа специфических лекарств при ATTR-амилоидозе – «генные глушители», или препараты, которые подавляют мутантный ген TTR. Они содержат анти-смысловую РНК, благодаря чему блокируют этап трансляции (образование белка) и снижают уровень транстиретина в сыворотке крови. Медикаменты применяются за рубежом и показывают эффективность свыше 50%, однако они пока не включены в российские рекомендации.

Всем больным назначают симптоматическую терапию, чтобы уменьшить интенсивность клинических проявлений патологии и улучшить качество жизни. План лечения подбирается индивидуально для каждого пациента и включает различные направления: обезболивающую терапию, контроль ортостатической гипотензии и сердечного ритма, профилактику почечной недостаточности. При значительной потере веса потребуется нутритивная поддержка энтеральными смесями.

Хирургическое лечение

Широко распространенный вариант патогенетической терапии – трансплантация печени. Пересадка органа обеспечивает выработку транстиретина нормальной структуры, который не откладывается в тканях, что позволяет замедлить прогрессирование заболевания и получить долгосрочный эффект. Операция эффективна на начальном этапе болезни, но на поздних стадиях она способна вызвать быстрое прогрессирование кардиомиопатии и нейропатии.

ATTR-амилоидоз –прогрессирующее заболевание, которое без соответствующей терапии завершается летальным исходом в течение 7-12 лет после дебюта. Однако своевременное и адекватное лечение увеличивает длительность и качество жизни пациентов. При старческом варианте амилоидоза прогноз более благоприятный. Профилактика болезни включает медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность, которые имеют отягощенную наследственность.