Синдром Беквита-Видемана

Заболевание носит фамилии американского патологоанатома Джона Брюса Беквита и немецкого педиатра Ханса-Рудольфа Видемана, которые в 1963-1964 гг. описали его клинические признаки. Синдром встречается с частотой от 1:10000 до 1:13700 новорожденных. Информация о распространенности может быть неточной за счет незарегистрированных случаев с мягкими фенотипическими симптомами. В современной генетике диагностика синдрома Беквита-Видемана сопряжена со значительными трудностями, что обусловлено его генетической гетерогенностью, широкой вариабельностью экспрессии мутантных генов.

Патология возникает, когда сочетаются генетические причины (различные мутации ДНК) и эпигенетические факторы (метилирование ДНК, биохимические изменения гистонов). До 85% случаев синдрома проявляются спорадически, а оставшиеся 15% наследуются от родителей по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Нарушения структуры 11-й хромосомы у страдающих болезнью Беквита-Видемана подразделяются на следующие группы:

• Нарушение метилирования IC2. Самый частый вид эпигенетической мутации, который выявляется у 50% пациентов. В большинстве случаев такие расстройства появляются у детей без отягощенной наследственности.
• Отцовская однородительская дисомия. При этом варианте синдрома ребенок наследует обе хромосомы из конкретной пары от одного родителя, что чревато развитием тяжелых врожденных пороков.
• Мутация CDKN1C. Такая генная аномалия имеет 50% вероятность передачи от больной матери ребенку, спорадические мутации встречаются крайне редко.
• Гиперметилирование IC1 (H19). Этот тип эпигенетических нарушений составляет до 5% всех случаев синдрома Беквита-Видемана. Он бывает без делеции (спорадические варианты) или с делецией (наследуется от матери).
• Аномалии локуса 11p15. Менее 1% пациентов составляют люди с цитогенетически видимой дупликацией хромосомы или ее транслокацией/инверсией. Такие мутации в основном наследуются от отца и матери.

В основе всех возникающих дефектов лежат молекулярные нарушения в генах короткого плеча 11 хромосомы. Здесь располагаются центры импринтинга, которые отвечают за правильную экспрессию генов, полученных от матери с отцом. У здоровых людей эти гены контролируют рост органов и тканей, угнетают избыточную пролиферацию клеток. Соответственно при их мутации у плода происходят множественные органные нарушения, формируются врожденные пороки скелета.

Болезнь проявляется патогномоничной триадой симптоматики («большие» критерии), которая включает омфалоцеле (пупочную грыжу), макроглоссию (слишком большой язык), макросомию (крупный плод). К типичным клиническим признакам синдрома Беквита-Видемана относят пропорциональное увеличение длины верхней и нижней конечности с одной стороны (гемигиперплазию), расхождение прямых мышц живота, дополнительные складки на мочке уха.

Среди нарушений внутренних органов превалируют медуллярная дисплазия почек, цитомегалия фетальной коры надпочечников, висцеромегалия — увеличение размеров печени, селезенки, поджелудочной железы. Реже встречаются пороки развития сердца, врожденная кардиомиопатия, кардиомегалия. После рождения у младенца обычно выявляется тяжелая неонатальная гипогликемия с характерным симптомокомплексом.

Наличие эпигенетических мутаций создает предпосылки для развития эмбриональных опухолей. Самые распространенные типы онкопатологии у больных с синдромом Беквита-Видемана — гепатобластома, нефробластома, рабдомиокарцинома, аденокарцинома. Из-за множественных врожденных аномалий, которые усугубляются полиорганными нарушениями, у пациентов сохраняется высокая вероятность летального исхода. В детском возрасте умирает до 20% больных.

Чтобы установить клинический диагноз синдрома Беквита-Видемана, у пациента необходимо выявить как минимум 3 «больших» критерия либо 2 «больших» + 1 «малый». При сочетании магроглоссии и пупочной грыжи стоит рассматривать возможность заболевания, даже если другая типичная симптоматика отсутствует. Расширенный план диагностических мероприятий включает следующие методы:

• Молекулярно-генетическое тестирование. При проведении генетической диагностики учитывается возможность гетерогенности синдрома, поэтому исследования делают сразу на несколько типичных мутаций, эпигенетических аномалий. Все дети с проявлениями синдрома Беквита-Видемана также проходят обязательное кариотипирование.
• Инструментальная визуализация. Специфическим признаком синдрома считается висцеромегалия, для обнаружения которой выполняется УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости. Для диагностики кардиомегалии показана эхокардиография, а сопутствующие нарушения работы сердца регистрируются на ЭКГ.
• Неврологический осмотр. Обследование новорожденного у детского невролога необходимо для исключения сопутствующих поражений ЦНС, родовых травм на фоне макросомии. В будущем требуется оценка когнитивных способностей, которые могли пострадать вследствие неонатальной гипогликемии.

Специфическая терапия болезни еще не разработана. Лечение проводится мультидисциплинарной командой врачей и направлено на устранение или уменьшение отдельных проявлений синдрома Беквита-Видемана. Согласно клиническим протоколам, в план оказания медицинской помощи при этой генетической патологии включаются:

• Коррекция гипогликемии. Это самый важный момент лечения в неонатальном периоде, поскольку нормальный уровень гликемии необходим для функционирования головного мозга. Коррекция выполняется 10% растворами глюкозы, при необходимости вводятся глюкокортикоиды.
• Химиолучевая терапия. Такое лечение назначается при онкологических заболеваниях, которые зачастую возникают у детей раннего возраста в результате наследственной предрасположенности.
• Пластическая коррекция. Участие ортопедов и пластических хирургов требуется для устранения деформаций и аномальной длины конечностей, восстановления правильных пропорций тела, повышения функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата.

С учетом типичных признаков и возможных осложнений синдрома разрабатывается комплексная программа диспансерного наблюдения пациента, для чего привлекают ортопедов, эндокринологов, неврологов, кардиологов. По показаниям применяются реабилитационные мероприятия с участием дефектологов, логопедов, специалистов ЛФК и массажистов.

Синдром Беквита-Видемана сопряжен с высоким риском инвалидизирующих осложнений, а у 1/5 пациентов наблюдается летальный исход. Прогноз сомнительный, он определяется степенью выраженности фенотипических изменений, числом врожденных соматических патологий. Поскольку болезнь принадлежит к категории мультигенных с преимущественно спорадическим развитием, эффективные меры профилактики пока не разработаны.