CADASIL-синдром

Синдром CADASIL (ЦАДАСИЛ) впервые описан в 1955 г. у двух сестер, в анамнезе которых были зафиксированы повторные случаи инсульта. Генетические основы заболевания детально изучены в 1993-1996 гг. Распространенность патологии составляет около 1 случая на 100 тыс. населения, мужчины и женщины болеют одинаково часто. На сегодня описано более 500 семей с множественными случаями CADASIL-синдрома. Несмотря на редкость, патология не теряет актуальности в практической неврологии и генетике ввиду высокого риска жизнеугрожающих осложнений.

CADASIL-синдром развивается при аномалии NOTCH3 – гена, который расположен на 19-й хромосоме. Он кодирует трансмембранные рецепторы и играет важную роль в формировании мышечного слоя артерий. Более 95% случаев приходится на миссенс-мутации, при которых происходит точечная замена одного основания в кодоне гена. В результате этого в структуре белка появляется другая аминокислота, нарушающая пространственную структуру и функции трансмембранного протеина.

Тип наследования – аутосомно-доминантный. Генная мутация передается с одинаковой частотой мальчикам и девочкам, для развития заболевания достаточно наличия аномального гена у одного из родителей. CADASIL-синдром проявляется в каждом поколении. В медицинской литературе упоминается возможность появления мутации de novo при отсутствии отягощенной наследственности. Это связывают с нарушениями на этапе образования половых клеток и их слияния при зачатии.

Механизм развития синдром изучен недостаточно хорошо. Предполагается, что пусковым фактором заболевания выступают генетически обусловленные изменения в стенках артерий. Происходит утолщение средней оболочки мелких сосудов, спровоцированное фиброзной пролиферацией базальной мембраны и отложением гранулярных включений. Такие морфологические изменения вызывают сужение сосудистого просвета и гипоперфузию тканей.

Для CADASIL-синдрома характерно преимущественное поражение церебральных артерий, которые кровоснабжают белое вещество головного мозга. Хроническая ишемия провоцирует нарушения передачи нервных импульсов, ухудшает связь между разными отделами ЦНС. Сосудистая патология сопровождается поражением гематоэнцефалического барьера, повышенным риском отека мозга. Нарушения кровотока также приводят к выбросу эндотелина, который усиливает вазоконстрикцию.

Головная боль при ЦАДАСИЛ-синдроме

В большинстве случаев CADASIL-синдром манифестирует в возрасте 20-30 лет. Возникают эпизодические головные боли, которые соответствуют типичной клинической картине мигрени. Болевой синдром имеет односторонний характер, сторона поражения может меняться при повторных приступах. Боли умеренные или интенсивные, существенно нарушают работоспособность и повседневную жизнь пациента. У 20-40% больных возникает типичная мигрень с аурой.

Основной признак CADASIL-синдрома у 60-85% больных – церебральная ишемия, которая проявляется в виде транзиторных ишемических атак (ТИА) или инсульта. Для данного заболевания характерно раннее начало симптоматики – в возрасте до 50 лет при отсутствии гипертонической болезни, атеросклероза и других типичных предикторов кардиоваскулярных осложнений. У большинства пациентов наблюдаются повторные эпизоды ишемии.

При синдроме CADASIL происходит поражение вещества мозга в бассейне небольшой артерии, поэтому в клинической картине преобладают очаговые симптомы: нарушения равновесия и координации движений, проблемы со зрением, слухом или речью, локальные парезы и снижение чувствительности. При ТИА изменения обратимы, поэтому все признаки бесследно исчезают в течение 24 часов. Для ишемического инсульта характерна стойкая симптоматика.

В 20% случаев заболевание сопровождается эмоциональными нарушениями. Чаще всего встречается депрессия, изредка наблюдается гипомания или классический маниакальный синдром. У пожилых людей с синдромом CADASIL возможны проявления апатии и абулии. Около 5-10% больных страдают от судорожных приступов, проявлений паркинсонизма: дрожания конечностей, скованности движений, мышечного напряжения.

У пациентов с многолетним стажем заболевания развивается сосудистая субкортикальная лейкоэнцефалопатия, которая обусловлена ишемией и повторными лакунарными инфарктами мозга. Она характеризуется когнитивным дефицитом, нарушениями ходьбы, снижением контроля над процессом мочеиспускания. Отличительные черты болезни: постепенное начало, медленное прогрессирование, отсутствие флюктуаций (спонтанных ухудшений).

Вероятность повторных и обширных инфарктов головного мозга возрастает у пациентов с высоким показателем кардиоваскулярного риска. Раннее появление ишемических эпизодов ассоциируют с увеличением уровня гомоцистеина крови. В среднем от манифестации CADASIL-синдрома до появления мультифокальной лейкоэнцефалопатии и деменции проходит 25-45 лет. В тяжелых случаях больные полностью теряют дееспособность, нуждаются в профессиональном круглосуточном уходе.

Обследование пациентов проводится врачом-неврологом при участии клинического генетика. Первый этап включает детальный сбор семейного анамнеза и истории развития симптоматики, оценку неврологического статуса, выявление признаков когнитивной дисфункции и остаточных симптомов после перенесенного лакунарного инсульта. Диагностическая программа состоит из следующих методов:

• МРТ головного мозга. Магнитно-резонансная томография – наиболее информативный метод визуализации очагов лейкоэнцефалопатии. Отличительные черты CADASIL-синдрома: симметричные поражения в зоне наружной капсулы, семиовального центра, базальных отделов височных долей. В базальных ганглиях и стволе головного мозга определяются множественные лакунарные инфаркты.
• КТ головного мозга. Компьютерная томография назначается как дополнение к МРТ или как ее альтернатива при наличии абсолютных противопоказаний. КТ информативна для визуализации точечных внутримозговых кровоизлияний, которые встречаются у 25-69% пациентов. Также исследование показывает очаги пониженной плотности, указывающие на лейкоэнцефалопатию.
• Биопсия кожи. Микроскопическое исследование артериол дермы используется для подтверждения диагноза. В сосудах определяют эозинофильные гранулемы, которые по структуре аналогичны тем, которые расположены в церебральных артериях. Результаты биопсии имеют диагностическую значимость примерно в 2/3 случаев.
• Генетическое тестирование. Исследование гена NOTCH3 в локусе 19p13 – «золотой стандарт» подтверждения диагноза. На сегодня известно свыше 170 точечных мутаций, которые успешно выявляются при генодиагностике. Обнаружение патологии у одного члена семьи – показание к консультированию и тестированию близких кровных родственников.

Дифференциальная диагностика

Редкость и отсутствие четких клинических критериев CADASIL-синдрома затрудняют постановку диагноза. Дифференциальная диагностика проводится с мигренью, синдромом Бинсвангера при артериальной гипертензии, рассеянным склерозом, хронической ишемией головного мозга. У пожилых больных следует заподозрить болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви. Генодиагностика позволяет исключить клинически схожий синдром CARASIL, вызванный мутацией HTRA1.

МРТ головного мозга

Специфическая терапия не разработана. Пациенты получают патогенетическое и симптоматическое лечение с учетом клинических проявлений синдрома. При мигрени назначают стандартную терапию: НПВС для купирования легких приступов и альфа-адреноблокаторы при тяжелых эпизодах заболевания, профилактическое лечение бета-блокаторами, ботулотоксином, моноклональными антителами. При CADASIL-синдроме запрещен прием серотонинергических средств.

Эмоциональные расстройства требуют назначения антидепрессантов. Для улучшения мозгового кровотока и функций ЦНС применяется комплексная терапия: вазоактивные препараты, витаминные комплексы, ноотропные средства. Ограниченную эффективность показывают ингибиторы холинэстеразы. В современной неврологии продолжается поиск новых направлений лечения, среди которых антисмысловая терапия, угнетающая синтез аномального белка.

Заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует. Средний возраст первого инсульта составляет 50-52 года, неспособность к самостоятельному передвижению возникает спустя 8-10 лет. Женщины с синдромом CADASIL умирают в среднем в 70 лет, мужчины – в 65 лет. Скорость развития патологии и тяжесть нарушения неврологических функций определяется типом мутации, наличием сопутствующих факторов риска. Своевременное лечение позволяет отсрочить неблагоприятные изменения.

Профилактика церебральной артериопатии CADASIL заключается в генетическом консультировании супругов, имеющих отягощенную наследственность, на этапе планирования зачатия или во время беременности. При раннем выявлении мутации рекомендованы неспецифические превентивные меры для снижения кардиоваскулярного риска: контроль за артериальным давлением и уровнем глюкозы крови, сбалансированное питание, отказ от вредных привычек.