Криопирин-ассоциированный периодический синдром (Криопиринопатии)

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС, CAPS, криопиринопатии) включает в себя несколько заболеваний, из которых первой в 1940 году была зарегистрирована семейная холодовая крапивница. Общая распространенность CAPS составляет 1-3 на 1 000 000 человек, однако в виду гиподиагностики истинные эпидемиологические данные остаются неизвестными. Согласно регистру EUROFEVER, в мире зарегистрировано 150 больных. Дебют заболевания может варьироваться от самого рождения до старшего детского возраста.

Непосредственной причиной возникновения криопирин-ассоциированного периодического синдрома выступает мутация гена NLRP3 (CIAS1), который кодирует синтез криопирина – NOD-подобного рецептора, запускающего воспалительную реакцию. Ген находится на длинном плече 1-й пары хромосом (1q44) и экспрессируется на лейкоцитах и клетках хрящевой ткани. С помощью генетических исследований было обнаружено, что к развитию CAPS могут приводить 111 различных мутаций гена NLRP3.

Если один из родителей носит мутантную копию гена, риск ее передачи ребенку составляет 50%. Однако, известны случаи соматического мозаицизма, т.е. развития заболевания у детей, чьи родители не носят мутантный ген. Примерно у трети пациентов при обследовании не обнаруживается мутация. Провоцирующим фактором, вызывающим приступ, выступает низкая температура окружающей среды (при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме). У остальных форм CAPS отсутствуют четкие триггеры.

Криопирин выступает одним из ключевых компонентов инфламмасомы в макрофагах и нейтрофилах – белкового комплекса участвующего в воспалительной реакции как ответе на проникновение чужеродных микроорганизмов. Происходит это путем взаимодействия криопирина с апоптоз-ассоциированным регуляторным белком (ASC) и прокаспазой-1, в результате чего начинает синтезироваться основной медиатор воспаления интерлейкин-1В.

Развитие клинической картины при CAPS обусловлено тем, что вследствие генетической мутации происходит избыточная продукция криопирина, а, следовательно, и интерлейкина-1В, что вызывает выраженный воспалительный процесс, даже в отсутствие инфекционного агента (аутовоспаление).

Существуют следующие формы криопирин-ассоциированных периодических синдромов, по сути являющиеся клиническими вариантами одного заболевания:

• Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS): характеризуется самым легким течением среди остальных CAPS. Протекает с эпизодами лихорадки и кожными высыпаниями по типу крапивницы, артралгиями.
• Синдром Макла-Уэллса (MWS): по клинической картине данный синдром схож с FCAS, отличается более тяжелым течением.
• Хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (синдром CINCANOMID): наиболее тяжелая форма CAPS с неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью.

Уртикароподобные высыпания при КАПС

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром

Клиническая картина может значительно отличаться при разных формах криопирин-ассоциированного периодического синдрома. Манифестация FCAS в большинстве случаев происходит в первые 6 месяцев жизни. Характерны провоцируемые воздействием холода приступы повышения температуры, уртикароподобные высыпания и артралгии. Лихорадка не достигает высоких значений. Увеличиваются лимфатические узлы. Из общих симптомов могут присутствовать сонливость, потливость, головная боль. Эпизоды возникают примерно через 1-2 часа после переохлаждения и прекращаются через сутки.

Синдром Макла-Уэллса

Синдром Макла-Уэллса чаще имеет несколько поздний дебют. Манифестация происходит в детском, а иногда и во взрослом возрасте. Появляющаяся кожная сыпь распространяется по всему телу, не сопровождается зудом, размеры высыпаний варьируют от мелкоточечных до крупных (5-6 см). Поражение суставов протекает по типу полиартрита, пациенты испытывают боли, затруднения движений в суставах.

Однако изменения чаще полностью обратимы, через некоторое время подвижность суставов восстанавливается. У многих пациентов развивается конъюнктивит, сопровождающийся покраснением глаз, слезотечением, повышенной светочувствительностью. Иногда возникают увеит, иридоциклит, вызывающие нарушение зрения.

Синдром CINCA/NOMID

Наиболее тяжелым и неблагоприятным течением среди всех CAPS отличается синдром CINCA/NOMID, часто проявляющийся уже с самого рождения. Около трети пациентов рождаются с низкой массой тела, с признаками недоношенности. Характерны задержка роста и физического развития. «Классические» для CAPS симптомы имеют более выраженный характер – высокая лихорадка, генерализованные кожные высыпания, гипертрофическая артропатия с деформацией суставов и формированием контрактур. Чаще страдают коленный сустав, суставы кистей рук и стоп.

Поражение костной ткани довольно часто встречается при синдроме CINCA/NOMID. В ее основе лежит нарушение формирования и роста хрящевой ткани, а именно, ускоренный рост в зонах метафизов и эпифизов трубчатых костей, преждевременная оссификация ядер окостенения, разрастание хряща. Из-за этого изменяются черты лица – выступающие лобные бугры, седловидная деформация носа.

При синдроме CINCA/NOMID в патологический процесс вовлекается центральная нервная система – возникает асептический менингит (до 90% случаев), повышение внутричерепного давления. При этом пациенты начинают испытывать сильную головную боль, чрезмерную нервно-психическую возбудимость, непрекращающуюся рвоту.

Наличие и выраженность осложнений зависит от формы CAPS. Наименьшей частотой неблагоприятных последствий характеризуется FCAS, риск амилоидоза составляет 2-4%. У 50-70% больных с синдромом Макла-Уэллса уже в подростковом возрасте возникает ухудшение слуха (нейросенсорная тугоухость). АА-амилоидоз почек, приводящий к хронической почечной недостаточности, развивается у 20-40% больных.

Наибольшую частоту осложнений имеет синдром CINCA/NOMID. К ним относятся инвалидизирующая деформация суставов и эрозия костей, отек и атрофия зрительного нерва (80% пациентов), приводящая к потере зрения (50% случаев). Нейросенсорная тугоухость встречается у 75% больных. Вследствие атрофии коры головного мозга развивается умственная отсталость. Повышенное ВЧД, вентрикуломегалия и гидроцефалия могут спровоцировать возникновение эпилептических припадков. Амилоидоз к 20 годам жизни имеют около 20%.

Ввиду широкого разнообразия клинических проявлений и большого числа осложнений в процесс курации больных с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами должны быть вовлечены врачи различных специальностей – педиатры, детские неврологи, офтальмологи и т.д. При осмотре обращается внимание на наличие кожных высыпаний, костных и суставных деформаций, отставание в физическом развитии. Уточняется, предшествовало ли появлению симптомов переохлаждение (в случае подозрения на FCAS).

На слизистой полости рта могут выявляться эрозии и язвочки при CINCA/NOMID. При пальпации обнаруживается увеличение лимфатических узлов. В рамках офтальмологического осмотра обязательно исследование глазного дна (офтальмоскопия) для оценки состояния диска зрительного нерва. Для уточнения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:

• Анализы крови. В клиническом анализе крови отмечается увеличение СОЭ и лейкоцитов. В БАК выявляется высокая концентрация С-реактивного белка и других острофазовых белков (ферритина, фибриногена). Все маркеры воспаления при FCAS повышены только во время приступа, в межприступный период они находятся в норме, при MWS и CINCA/NOMID могут сохраняться и вне приступа. При амилоидозе обязательно определяется уровень креатинина и производится подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
• Общий анализ мочи. В случае развития нефротического синдрома в моче обнаруживается большое количество белка. При тяжелом поражении почек в осадке мочи выявляются гиалиновые и зернистые цилиндры.
• Рентген. При рентгенографии суставов отмечаются утолщения в зоне эпифизов и диафизов трубчатых костей, участки эрозий.
• МРТ. На МРТ головного мозга обнаруживается воспаление мозговых оболочек, церебральная атрофия, расширение желудочков.
• Генетические исследования. Основной метод диагностики CAPS – молекулярно-генетическое исследование, при котором выявляется мутация NLRP3. Стоит отметить, что у 30% больных CAPS не удается обнаружить мутацию.
• Биопсия почки. Для подтверждения наличия амилоидоза выполняется гистологическое исследование биоптата почек, при котором выявляются амилоидные отложения в ткани почек.

Дифференциальная диагностика

В случае отсутствия генетической мутации диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома устанавливается по наличию диагностических критериев. Выраженный суставной синдром может потребовать исключить ревматологические заболевания (ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит и пр.). Для этого определяется титр аутоантител (антитела к ЦЦП, АНА, АНЦА). В некоторых ситуациях может потребоваться провести дифференциальную диагностику с периодической болезнью и синдромом TRAPS.

Генетические исследования

Консервативная терапия

Лечение любой формы CAPS должно проводиться в условиях стационара под наблюдением врачей. Применяются следующие виды терапии:

• Ингибиторы ИЛ-1. С целью воздействия на ключевое звено патогенеза (аутовоспаление) применяются генно-инженерные биологические препараты (моноклональные антитела, рекомбинантные гибридные белки) – антагонисты рецептора ИЛ-1. Основным побочным эффектом данных ЛС является повышение риска возникновения инфекций верхних дыхательных путей, что может потребовать подключения антибактериальных препаратов.
• НПВС. Для купирования лихорадки и борьбы с артралгиями используются нестероидные противовоспалительные средства.
• Глюкокортикоиды. При выраженном болевом синдроме и сильном воспалении в суставах могут быть применены глюкокортикоиды.
• Гемодиализ. Развитие почечной недостаточности при АА-амилоидозе требует проведения экстракорпоральной детоксикации в виде сеансов гемодиализа.

Хирургическое лечение

Альтернативой пожизненным сеансам гемодиализа выступает трансплантация почки от донора, совместимого по HLA-системе. Больным с нейросенсорной тугоухостью может быть проведена кохлеарная имплантация. Тяжелая артропатия требует выполнения эндопротезирования суставов.

Наиболее легкой формой CAPS, имеющей благоприятный прогноз, является FCAS. Вне приступов пациентов ничего не беспокоит, а назначение патогенетической терапии позволяет вернуться к полноценной жизни. Более тяжелый прогноз имеет MWS – глухота (50%) и амилоидоз (20%). Самый тяжелый вариант – CINCA/NOMID, протекающий с необратимыми органными изменениями (слепота, деформирующая артропатия, амилоидоз) и имеющий 20% летальность в подростковом возрасте. Методов первичной профилактики CAPS не разработано.