Врожденное нарушение гликозилирования

Впервые нарушения гликозилирования описаны в 1980 году бельгийским педиатром и профессором Ж. Жакеном. Эта нозологическая форма известна как PMM2-CDG, или синдром Жакена, и составляет до 85% всех случаев. В современной педиатрии и клинической генетике известно более 130 вариантов врожденных нарушений гликозилирования (congenital disorders of glycosylation, CDG), которые отличаются по типу мутации и характеру биохимических изменений в обмене веществ. Суммарная распространенность патологий из группы CDG составляет 1 случай на 10 тыс. населения.

Метаболическое заболевание возникает в результате точечных мутаций в генах, кодирующих разные пути и этапы гликозилирования. Большинство генных аномалий наследуются по аутосомно-рецессивному механизму. Если оба родители являются носителями мутантного гена, 25% детей заболеют, еще 50% станут бессимптомными носителями, оставшиеся 25% будут полностью здоровыми. Вероятность передачи болезни в этом случае не зависит от пола ребенка.

Патологии GANAB-CDG, PRKCSH-CDG, EXT1/EXT2-CDG и POFUT1-CDG имеют аутосомно-доминантный механизм передачи. Для развития болезни достаточно одного мутантного аллеля, полученного от любого из родителей. Врожденные дефекты ALG13-CDG, SSR4-CDG, PIGA-CDG и SLC35A2-CDG наследуются по Х-сцепленному механизму. Такие заболевания встречаются у мужчин, а женщины выступают бессимптомными носителями и передают болезнь половине детей мужского пола.

Гликозилирование – базовая биохимическая реакция, во время которой углеводные фрагменты (гликаны) соединяются с белками и липидами. При этом образуются гликопротеины, протеогликаны и гликолипиды. Сложные молекулы входят в состав клеточных мембран и межклеточного пространства всех органов и тканей. Они выполняют структурную и барьерную функцию, образуют рецепторы, участвуют в синтезе гормонов и ферментов, транспортируют вещества из крови в клетку и обратно.

Врожденные нарушения гликозилирования вызывают мультисистемное поражение различной степени тяжести. Молекулярной основой патологии выступают изменения на уровне эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи, цитозоля, клеточных рецепторов. При I типе расстройства нарушается перенос углеводного остатка на протеин или липид, при II типе страдает процессинг – посттрансляционная модификация молекул, которая происходит на финальном этапе синтеза.

После открытия разнообразных генетических мутаций, ассоциированных с нарушениями гликозилирования, была разработана классификационная система. Каждый вариант болезни имеет собственную аббревиатуру, состоящую из двух частей. Сначала обозначают сокращенное название пораженного гена, а затем указывают аббревиатуру CDG – принадлежность заболевания к врожденным метаболическим патологиям. По типу дефекта гликозилирования выделяют 4 подгруппы:

• Дефекты N-гликозилирования – нарушения на этапе прикрепления гликанов к боковой группе амидной цепи аспарагина. Это самая распространенная подгруппа врожденных расстройств, к которой относят патологии PMM2-CDG, MPI-CDG, ALG6-CDG.
• Дефекты O-гликозилирования – нарушения на этапе связывания углеводных фрагментов с серином, треонином, гидроксилизином. В эту подгруппу включены заболевания EXT1/EXT2-CDG, B3GLCT-CDG, GALNT3-CDG, SLC35C1-CDG.
• Смешанные N- и O-дефекты – сложные комбинированные патологии, к которым относят болезнь TMEM165-CDG.
• Другие дефекты гликозилирования – изменения на этапе прикрепления углеводов к липидам и якорного биосинтеза гликозилфосфатидилинозитола (GPI). Нарушения представлены патологиями PIGA-CDG, PIGM-CDG, ST3GAL5-CDG, B4GALNT1-CDG.

Гипотония, косоглазие и ихтиоз у пациента с SRD5A3-CDG

Первые клинические проявления врожденного нарушения гликозилирования возникают в периоде новорожденности и быстро нарастают в раннем детском возрасте. При рождении у младенцев определяют гипотрофию, признаки недоношенности, стигмы дизэмбриогенеза. В первые месяцы жизни наблюдается затяжная желтуха, медленная прибавка массы тела, слабость и вялость. Зачастую происходит снижение физиологических рефлексов, уменьшение мышечного тонуса, задержка формирования базовых моторных навыков.

Основные признаки врожденных нарушений гликозилирования группируются в несколько синдромов. Неврологический синдром представлен судорогами, периферической нейропатией, атаксией. У детей наблюдается повышенная возбудимость, плаксивость, эмоциональная неустойчивость. Тяжелые формы патологии проявляются интеллектуальными нарушениями, корковой и мозжечковой атрофией, полимикрогирией – врожденными аномалиями в структуре коры головного мозга.

Кардиологический синдром включает выпотной перикардит, кардиомиопатию, разнообразные врожденные пороки сердца. Гематологический синдром проявляется коагулопатией, повышенной склонностью к тромбообразованию, нарушениями адгезии лейкоцитов и другими аномалиями иммунных клеток. Гастроэнтерологические симптомы представлены гастроэзофагеальным рефлюксом, хронической диареей, энтеропатией и мальабсорбцией. У многих пациентов возникают заболевания печени, желтуха.

Для врожденных аномалий гликозилирования также характерно поражение эндокринной системы. Это проявляется стойким гиперинсулинизмом и гипогликемией, гипогонадотропным гипогонадизмом, патологиями щитовидной железы. Зачастую возникают проблемы с опорно-двигательной системой: снижение плотности костной ткани, дисплазия костей, гипермобильность суставов. Поражение глаз представлено пигментной дегенерацией сетчатки, глаукомой, катарактой.

У одного пациента не обязательно присутствуют все перечисленные выше симптомы. Клиническая картина определяется типом мутации, тяжестью течения заболевания. Некоторые варианты нарушений ограничиваются моносистемной патологией. Например, при DHDDS-CDG происходит изолированное поражение сетчатки глаз, при SEC23B-CDG возникает анемия, при TMEM1999-CDG наблюдаются болезни печени, при ST3GAL3-CDG страдает головной мозг.

Врожденные нарушения процессов гликозилирования протекают в тяжелой форме, сопровождаются полиорганной недостаточностью. У пациентов наблюдаются иммунодефициты, которые приводят к частым и затяжным инфекциям, сепсису, септикопиемии. Метаболические расстройства вызывают выраженную гипопротеинемию, массивные отеки вплоть до анасарки. Смертность детей на первом году жизни достигает 20% вследствие инфекций, критических дисфункций внутренних органов.

С учетом полисистемного характера патологии для постановки диагноза требуется консультация нескольких специалистов: педиатра, клинического генетика, детского эндокринолога. К обследованию привлекают других узкопрофильных детских врачей (невролога, кардиолога, гастроэнтеролога) в зависимости от симптомов. Диагностика начинается с детального сбора анте- и постнатального анамнеза, физикального осмотра. Для верификации CDG проводятся следующие исследования:

• Определение углевод-дефицитного трансферрина. Тестирование методом капиллярного электрофореза используют как первый этап диагностики для оценки N-гликозилирования. У пациентов с врожденными нарушениями уровень трансферрина, не связанного с гликанами (CDT), значительно превышает норму. Для уточнения типа нарушений проводят масс-спектрометрию ­– раздельное определение CDT I и CDT II.
• Секвенирование экзома. Молекулярно-генетическая диагностика – основной способ подтверждения диагноза. Для целенаправленного исследования патологий гликозилирования применяют фильтры для генов или секвенирование строго определенной группы генов. В отличие от предыдущего теста, такой метод выявляет все виды болезни, а не только снижение N-гликозилирования.
• Базовые анализы крови. Чтобы обнаружить типичные признаки заболевания, проводится комплексная лабораторная диагностика. Она включает клинический анализ крови, расширенное биохимическое исследование крови, коагулограмму. Обязательно определяют уровень гормонов щитовидной железы, сывороточных гонадотропинов, гормона роста.
• Инструментальное обследование. Пациенты проходят стандартную диагностическую программу: эхокардиографию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию костей, остеоденситометрию. Больным потребуется офтальмологический осмотр с биомикроскопией глаза, офтальмоскопией, определением остроты зрения.

Дифференциальная диагностика

Нарушения гликозилирования дифференцируют с митохондриальными болезнями: синдромом MELAS, наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера, подострой некротизирующей энцефаломиелопатией (синдромом Ли). Необходимо исключить пероксисомные заболевания: болезнь Рефсума, ризомелическую точечную хондродисплазию, Х-сцепленную адренолейкодистрофию, синдром Цельвегера. CDG следует отличать от расстройств орнитинового цикла, органических ацидемий.

Определение углевод-дефицитного трансферрина

Консервативная терапия

Для большинства вариантов CDG не разработаны этиотропные медикаменты, поэтому больным проводят комплексную поддерживающую терапию. Пациентам рекомендуют увеличить калорийность пищи, по показаниям проводят кормление через зонд. Для детей старшего возраста и взрослых подбирается кетогенная диета. После купирования острых симптомов болезни показана физиотерапия, кинезитерапия, занятия с логопедом и коррекционным педагогом.

При коагулопатиях проводится переливание плазмы, применяется антитромботическая терапия. В случае присоединения инфекционных заболеваний назначаются антибактериальные, противовирусные, противогрибковые препараты. Для коррекции врожденных пороков развития скелета и внутренних органов может потребоваться хирургическое вмешательство. При скелетных аномалиях применяют ортопедические вспомогательные конструкции.

Экспериментальное лечение

Перспективное направление при CDG – заместительное лечение углеводами, которое улучшает процессы гликозилирования. В современной медицине пероральные препараты маннозы успешно применяют при MPI-CDG, чтобы уменьшить интенсивность симптоматики. В клинических испытаниях показана возможность коррекции SLC35C1-CDG фруктозой, PGM1-CDG и SLC35A2-CDG – галактозой. Сейчас продолжаются исследования эффекта N-ацетилманнозамина при GNE-CDG.

Нарушения гликозилирования – неизлечимое состояние, которое требует пожизненной терапии. Прогноз зависит от типа патологии, возможности проведения специфической терапии углеводами, степени поражения нервной системы и внутренних органов. Для профилактики заболевания семейным парам с отягощенной наследственностью рекомендуется консультация генетика при планировании зачатия, предимплантационная генетическая диагностика при проведении процедуры ЭКО.