CHARGE-синдром (Синдром Холла-Хиттнера)

CHARGE-синдром (синдром Холла-Хиттнера) впервые был описан в 1979 году американскими врачами Б.Д. Холлом и Х.М. Хиттнером. Данное заболевание чаще других наследственных патологий ассоциируется с врожденной атрезией хоан. Распространенность CHARGE-синдрома составляет 1:12000 детей, встречается с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек. В основном возникает спорадически, однако возможна наследственная передача заболевания по аутосомно-доминантному типу.

В подавляющем большинстве случаев CHARGE-синдром развивается вследствие мутации гена CHD7, кодирующего ДНК-связывающий белок хеликазы хромодомена. Ген расположен на 8 хромосоме, локус 8q12.2. Данный белок является одним из ключевых транскрипционных факторов ранних стадий эмбрионального развития. Он регулирует экспрессию генов и структуру хроматина.

Некоторые разновидности CHARGE-синдрома, отличающиеся от классического фенотипа, обусловлены мутацией гена семафорин 3Е, расположенного в хромосоме 7q21.Чаще всего мутации возникают de novo, чем объясняется преимущественно спорадическая природа появления CHARGE-синдрома. В основном встречаются нонсенс-мутации и мутации со сдвигом считывания, сплайсинг-мутации отмечаются достаточно редко. Предполагается влияние тератогенных воздействий, как факторов риска возникновения заболевания.

Так как при CHARGE-синдроме в патологический процесс вовлечены белки-регуляторы основных этапов эмбриогенеза, происходит нарушение созревания и дифференцировки органов и систем. Сильнее всего выражен дефект формирования мезодермы (среднего зародышевого листка), которая необходима для развития сердечно-сосудистой, нервной системы, костного скелета, репродуктивных органов и пр. Ввиду малого количества данных, до конца остаются неизвестными точные патогенетические механизмы влияния генетического дефекта хромодоменной хеликазы на определенные этапы эмбрионального развития.

Ребенок с CHARGE-синдромом

Клиническая картина CHARGE-синдрома может быть крайне разнообразной. Основной симптом, обусловливающий тяжелое состояние больного практически сразу после рождения – это заращение отверстий, соединяющих полость носа и носоглотку (атрезия хоан). Из-за данной аномалии дыхание ребенка резко затруднено. Также часто отмечаются проблемы с глотанием (70-90% случаев) вследствие недоразвития бульбарных черепно-мозговых нервов. Кормление ребенка значительно затруднено, оно сопровождается кашлем, поперхиванием едой, регургитацией.

Одними из наиболее характерных являются офтальмологические симптомы. Некоторые из них представляют лишь косметический дефект. К таким можно отнести колобому радужки. Более серьезными, вызывающими нарушение зрения, иногда вплоть до слепоты, считаются аномалии сосудистой оболочки и диска зрительного нерва.

Сильное нарушение слуха, вызванное дефектами среднего и внутреннего уха (неполное разделение улитки, гипопластические полукруглые каналы), наблюдается практически у всех больных. Из-за врожденных пороков сердца с гемодинамическими нарушениями (например, тетрады Фалло) у ребенка появляется характерная синюшная окраска губ, кончика носа, пальцев.

У половины детей с CHARGE-синдромом дефицит гормона роста и половых гормонов обусловливают низкорослость и признаки гипогонадотропного гипогонадизма – задержка полового созревания, микропенис и крипторхизм у мальчиков, гипоплазия половых губ у девочек.

Поражение центральной системы проявляется задержкой психомоторного, психоречевого развития. Ребенок не может самостоятельно сидеть, стоять, ходить. У половины пациентов отмечается парез лицевого нерва. Также встречаются скелетные аномалии – отсутствие ребер, клинодактилия, полидактилия и пр.

Реже при CHARGE-синдроме встречаются следующие аномалии:

• расщелина губы или неба;
• гипоплазия почек;
• пузырно-мочеточниковый рефлюкс;
• трахеэзофагальная фистула;
• омфалоцеле;
• гипоплазия тимуса, околощитовидных желез.

Ввиду широкого спектра врожденных аномалий, которые могут возникнуть при CHARGE-синдроме, число осложнений при этом заболевании также велико. При двусторонней атрезии хоан уже в период новорожденности может развиться респираторный дистресс-синдром, что нередко становится причиной неонатальной смертности. Из-за дисфагии часто наблюдаются аспирации и аспирационные пневмонии.

Пороки сердца могут вызвать острую сердечную недостаточность. Дефекты строения мочевыводящих путей у части больных провоцируют гидронефроз и острую почечную недостаточность. Задержка в умственном развитии приводит к тому, что у ребенка отсутствуют навыки самообслуживания.

Ведением больных с CHARGE-синдромом занимаются врачи нескольких профилей – педиатры, генетики, специалисты из различных областей хирургии (оториноларингологи, кардиохирурги, урологи). Многие аномалии и их проявления можно обнаружить уже при общем осмотре больного – цианоз кожных покровов, дефекты костного скелета и пр.

Лицо имеет характерный вид – широкая переносица, квадратное лицо, треугольная форма ушной раковины. При аускультации сердца можно выслушать грубые систолические и диастолические шумы. Назначаются дополнительные обследования, включающие:

• Анализы крови. В недоразвитии почек в биохимическом анализе крови могут отмечаться повышение концентрации мочевины, креатинина. Маркером сердечной недостаточности служит увеличенный уровень NT-proBNP. Для гипогонадизма характерно снижение содержания репродуктивных гормонов – ЛГ, ФСГ, эстрадиола (у девочек), тестостерона (у мальчиков).
• Электрокардиография. На ЭКГ могут отмечаться признаки гипертрофии правых и левых отделов сердца, различные нарушения ритма – блокада ножек пучка Гиса и пр.
• Эхокардиография. На Эхо-КГ можно визуализировать дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, дилатацию сердечных камер. Неблагоприятным признаком является пониженная фракция выброса.
• МРТ. На прицельном МРТ внутреннего уха удается выявить недоразвитие или же полное отсутствие полукружных каналов костного лабиринта.
• Офтальмологическое обследование. При помощи биомикроскопии глаза щелевой лампы и офтальмоскопии можно оценить наличие дефектов, сосудистой оболочки глаза, сетчатки и зрительного нерва.
• Эндоскопия. При CHARGE-синдроме эндоскопические методы диагностики используются в основном для идентификации атрезии хоан.
• Генетические исследования. Мутацию CHD7 обнаруживают молекулярно-генетическими методами исследования – секвенированием ДНК.

Примерно в 30% случаев у пациентов отсутствуют мутации. В таких клинических ситуациях диагноз устанавливается при наличии 3 основных симптомов, входящих в аббревиатуру CHARGE или 2 основных и 1 дополнительного симптома.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз проводится со следующими заболеваниями:

• папиллоренальный синдром;
• синдром Каллмана;
• синдром Жубера;
• брахиооторенальный синдром;
• VACTERL-ассоциация.

Атрезия хоан (эндоскопия носа)

Консервативная терапия

Из лекарственных методов патогенетического лечения применяется заместительная гормональная терапия синтетическими андрогенами и эстрогенами. При тетраде Фалло рекомендуется введение препаратов простагландина с целью сохранения артериального протока в открытом состоянии. Таким образом увеличивается объем крови в малом круге кровообращения, которая насыщается кислородом.

Хирургическое лечение

Основное место в лечении больных CHARGE-синдромом занимают хирургические коррекции аномалий. При атрезии хоан показана хоанотомия. Которая может быть выполнена 4 разными способами. Эндоназальный метод несет меньший риск кровопотери, однако имеет высокую вероятность рестенозирования. Наибольшую эффективность в формировании хоан при врожденных атрезиях продемонстрировал транссептальный доступ, поэтому к нему прибегают большинство специалистов.

Многим детям с CHARGE-синдромом выполняется кохлеарная имплантация. При тетраде Фалло показана радикальная коррекция - резекция мышц для расширения выходного отдела желудочков, устранение дефектов перегородок, наложение патчей. В некоторых случаях прибегают к наложению анастомоза. При выраженной гипоплазии почек с развитием почечной недостаточности показана трансплантация почки.

CHARGE-синдром является очень тяжелым заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Наиболее опасным в плане частоты летальных исходов считается период новорожденности, когда при полной атрезии хоан развивается дыхательная недостаточность. Также одной из основных причин смерти выступает нарушение кровообращения из-за врожденных сердечных пороков. Задержка нервно-психического развития, потеря слуха очень сильно нарушают социальную адаптацию ребенка. Методов специфической профилактики, помимо пренатальной диагностики, не существует.