Карни-комплекс

Заболевание названо в честь американского врача-патолога Дж. Карни, который описал характерное сочетание симптомов в 1985 году и выделил комплекс в отдельную нозологическую форму. В практической эндокринологии болезнь встречается крайне редко. На сегодня в литературе описано около 750 случаев, 63% пациентов составляют женщины. Карни-комплекс – сложная мультидисциплинарная проблема, которая требует индивидуального подхода к лечению с учетом особенностей клинической симптоматики.

Болезнь возникает при мутациях в генах, которые кодируют образование фермента протеинкиназы А (PRKAR1A). Энзим отвечает за рост и деление клеток, поэтому при нарушении его структуры и функции возможны различные варианты неоплазий. Всего описано свыше 130 вариантов точечных мутаций, которые затрагивают любой из 10 кодирующих участков (экзонов) в гене PRKAR1A. У двух третей пациентов Карни-комплекс возникает при аномалии в локусах 17q22-24 и 2p16.

Около 70-75% случаев заболевания передаются по аутосомно-доминантному механизму. Если один из родителей имеет мутантный ген, то половина детей независимо от пола будет носителями аномалии. Остальные случаи патологи связаны со спонтанными мутациями, возникшими de novo по неустановленным причинам. Пенетрантность при Карни-комплексе достигает показателя 97%, поэтому большинство мутаций проявляются фенотипически.

При Карни-комплексе в 2 раза снижается выработка нормальной протеинкиназы А типа 1-альфа, в результате чего нарушаются процессы репликации ДНК и клеточного деления. Болезнь характеризуется множественными изменениями на молекулярном уровне, которые происходят в коже, эндокринных органах, структурах сердца. Нарушения функционирования организма при этом заболевании вызваны как гормональным дисбалансом, так и масс-эффектом доброкачественных опухолей.

Признаки Карни-комплекса

Кожные проявления

Чаще всего заболевание проявляет себя у подростков или у молодых людей в возрасте до 30 лет. Основным внешним признаком Карни-комплекса считается гиперпигментация кожи, которая наблюдается у 75-80% пациентов. В основном патология представлена лентигинозом – множественными коричневыми пятнами размером до 10 мм, которые располагаются на кайме губ, веках, слизистых оболочках половых органов. Пятна не меняют окраску от солнечного света, в отличие от обыкновенных веснушек.

Второй типичный признак патологии – эпителиоидный голубой невус, который диагностируется в 40% случаев. Он имеет вид небольшого округлого узелка, который располагается внутри кожи. Образование имеет темно-синюю или голубую окраску в зависимости от количества пигмента. При Карни-комплексе определяются множественные невусы, которые располагаются на кистях и предплечьях, ягодицах, стопах и голенях.

Третий кожный симптом заболевания – поверхностные ангиомиксомы, частота которых составляет 20-55%. Кожные миксомы представляют собой доброкачественные опухоли белого, розового или телесного цвета размером 1-7 см. Типичные места их локализации: голова, шея, туловище и гениталии. Множественные мелкие миксомы считаются патогномоничным проявлением Карни-комплекса, который используют при ранней диагностике болезни.

Патологии эндокринной системы

При Карни-комплексе формируются опухоли желез внутренней секреции, которые сопровождаются аномальной выработкой гормонов и соответствующими клиническими симптомами. У 60-70% больных определяется первичная пигментная нодулярная надпочечниковая дисплазия (ППННД), которая вызывает гиперкортицизим и синдром Иценко-Кушинга. При этом возникает висцеральное ожирение, лунообразное лицо, мышечная слабость, остеопороз.

Более 75% пациентов имеют узловые образования в щитовидной железе – фолликулярные аденомы, которые изредка сопровождаются гипертиреозом. В 3% случаев возникает рак щитовидной железы. 10-15% случаев Карни-комплекса сопровождаются аденомами гипофиза. У ¾ пациентов они протекают без клинических проявлений, однако вызывают стойкое повышение концентрации инсулиноподобного фактора роста-1.

Карни-комплекс зачастую сопровождается поражением органов репродуктивной системы. У мужчин возможны крупноклеточные опухоли из клеток Сертоли (сертолиомы), которые преимущественно имеют доброкачественный характер. Они характеризуются повышением уровня тестостерона, гинекомастией за счет увеличенной активности ароматазы. У женщин есть риск развития доброкачественных кист и злокачественной опухоли (карциномы) яичников.

Миксомы сердца

Миксомы наблюдаются у 20-40% больных. Доброкачественные опухоли возникают из полипотентных мезенхимальных клеток, содержат большое количество слизи. Они формируются из эндокарда, чаще всего располагаются в левом предсердии, но способны поражать любые отделы сердца. Небольшие новообразования не вызывают симптомов, при крупных или множественных миксомах возможны нарушения кровообращения, тромбоэмболические осложнения.

Дополнительные симптомы

У 8-10% больных с Карни-комплексом диагностируются опухоли из вспомогательных нервных клеток – меланотические шванномы. Они преимущественно располагаются в нервных сплетениях ЖКТ и спинномозговых узлах, содержат мелкие кальцификаты и псаммомные тельца. Изредка генетическое заболевание сопровождается доброкачественной или злокачественной остеохондромиксомой, двусторонней протоковой аденомой грудных желез.

Карни-комплекс – болезнь, которая затрагивает разные системы органов, существенно влияет на внешность и самочувствие больных, ухудшает качество жизни при отсутствии лечения. Наиболее опасные осложнения связаны с прогрессированием миксом сердца: ишемические инсульты, тромбозы и тромбоэмболии, сердечная недостаточность, жизнеугрожающие аритмии. Они становятся причиной 57% летальных исходов при комплексе Карни.

Осложнения и смертельные случаи болезни нередко вызваны прогрессированием злокачественных новообразований эндокринных желез или других органов. Особую опасность представляют метастазирующие опухоли: шванномы, карциномы щитовидной и поджелудочной желез. Около 12% смертей спровоцированы осложнениями хирургических операций по удалению новообразований.

С типичными для Карни-комплекса жалобами пациенты могут обращаться к дерматологу, терапевту, эндокринологу, кардиологу. В комплексном обследовании участвуют все эти специалисты и врач-генетик. При сборе анамнеза уделяют особое внимание семейной истории и наличии случаев генетических заболеваний у родственников. Для диагностики Карни-комплекса применяются такие методы:

• Инструментальная визуализация. Для выявления опухолей проводится УЗИ, КТ или МРТ основных эндокринных желез: гипофиза, надпочечников, щитовидной железы. Миксомы диагностируют по результатам эхокардиографии, чреспищеводного УЗИ, МРТ сердца, вентрикулографии. Для исследования кожных патологий выполняют дерматоскопию, биопсию подозрительных образований.
• Гормональная панель. Для Карни-комплекса характерно повышение уровня кортизола в моче, отрицательный дексаметазоновый тест, низкий уровень АКТГ в крови. При поражении гипофиза определяется высокий ИФР-1, аномальная реакция на пероральный глюкозотолерантный тест. Токсическая аденома щитовидной железы проявляется возрастанием уровня тироксина и трийодтиронина.
• Генетический тест. Выявление аномальной структуры гена PRKAR1A служит «золотым стандартом» для подтверждения диагноза комплекса Карни. Исследование рекомендуется для пациента и его ближайших кровных родственников. Такое тестирование проводится в специализированных генетических лабораториях и имеет высокую стоимость, поэтому оно не всегда доступно в рутинной клинической практике.

При постановке диагноза используют 4 главных критерия болезни: пигментация кожи, миксома сердца, эндокринные неоплазии, неэндокринные опухоли. Наличие как минимум двух критериев позволяет подтвердить Карни-комплекс. Диагноз также считается правомочным при наличии только одного клинического симптома и выявлении у родственника первой линии родства мутации PRKAR1A.

Дифференциальная диагностика

Учитывая редкую встречаемость Карни-комплекса, для верификации заболевания требуется углубленный диагностический поиск. В ходе обследования исключают болезнь Иценко-Кушинга, другие заболевания гипоталамо-гипофизарной системы, инциденталому и рак надпочечников. Лентиго и голубые невусы следует дифференцировать с меланомой. При преобладании кардиальных симптомов проводят дифференциальную диагностику с первичными опухолями сердца.

Пигментная нодулярная дисплазия надпочечников

Специфическая таргетная терапия заболевания не разработана. При Карни-комплексе назначается ежегодное обследование, симптоматическое лечение для улучшения качества жизни больных и профилактики смертельно опасных осложнений. К разработке терапевтической программы привлекают врача-эндокринолога, хирурга, дерматолога, онколога и других специалистов. Большинству больных на определенном этапе требуется хирургическое лечение:

• двусторонняя адреналэктомия для коррекции гиперкортицизма с последующей заместительной гормонотерапией;
• транссфеноидальная операция для удаления аденомы гипофиза;
• хирургическое удаление миксомы сердца;
• радикальные и паллиативные операции для удаления крупных доброкачественных образований, раковых опухолей и их метастазов.

Отдаленный исход заболевания определяется характером и тяжестью клинических проявлений, наличием миксомы сердца и/или злокачественных опухолей. При ранней диагностике и динамическом наблюдении за пациентом прогноз относительно благоприятный, однако полное излечение Карни-комплекса на сегодня невозможно. Меры первичной профилактики не разработаны ввиду редкости заболевания, возможности развития спонтанных мутаций.