статья обновлена 19/03/2019
Обновлено 19/03/2019
3.35K просмотров

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

МКБ-10

E75.2 Другие сфинголипидозы
Болезнь Фабри

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Болезнь Фабри
Болезнь Фабри

Причины болезни Фабри

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации – миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенез

Патогенетическая основа болезни – дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена – тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Классификация

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже – к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

  • Классическая. Начинается в детстве и раннем подростничестве. Проявляется полиорганным поражением.
  • Атипичная. Симптомы дебютируют в зрелом возрасте. Часто наблюдается изолированное повреждение одного органа: почек, сердца, мозга. У представителей мужского пола признаки более выраженные.
  • Женская. Данная форма выделяется в англоязычной литературе. Для нее характерно медленно прогрессирующее течение со слабовыраженной симптоматикой, отсутствие ведущего пораженного органа.

Симптомы болезни Фабри

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии – акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру – жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз – снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни – ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

  • Анализ активности альфа-галактозидазы. Исследованию подвергается кровь (лейкоциты), сухие пятна крови, материал биопсии почек, культура кожных фибробластов. У мужчин активность фермента снижена. У женщин могут определяться показатели, соответствующие норме, нижней границе нормы или незначительно сниженные.
  • Количественный анализ сфинголипидов. Выполняется исследование количества глоботриазилсфингозина в плазме крови, сухих пятнах крови. Тест широко применяется при скрининговых обследованиях. Высокие показатели с большой вероятностью указывают на наличие заболевания. Результаты используются не только для подтверждения диагноза, но и для контроля эффективности лечения.
  • Секвенирование ДНК. У больных мужчин мутации диагностируются в гемизиготном наборе, у болеющих женщин или женщин-носителей – в гетерозиготном. Исследуется ген GLA. Обнаружение в его структуре мутационных изменений является самым точным способом диагностики болезни Фабри, особенно в отношении женщин.
  • МРТ головного мозга. На снимках Т2 часто присутствует высокоинтенсивный сигнал в белом веществе теменной и фронтальной коры. На Т1-взвешенном изображении выявляется гиперинтенсивный сигнал в сером веществе глубоких структур. Болезнь характеризуется изолированным поражением заднего бугорка таламуса. Кроме того, выявляются сосудистые мальформации.
  • ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Типична гипертрофия левого желудочка, на раннем этапе заболевания – укорочение интервала P-R, на позднем этапе – предсердно-желудочковая блокада. На МРТ визуализируется позднее попадание контраста на внутреннюю поверхность левого желудочка.

Лечение болезни Фабри

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии – антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Прогноз и профилактика

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин – 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

Литература
1. Федеральные клиничеcкие рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри/ Министерство Здравоохранения РФ - 2015.
2. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков/ Л.М. Кузенкова, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Подклетнова и др.// Вопросы современной педиатрии. - 2015.
3. Определить болезнь Фабри/ Г.П. Арутюнов, Н.А. Былова// Архив внутренней медицины. - 2013 - №2 (10).
4. Неврологические проявления болезни Фабри у детей и подростков/ К.В. Фирсов, А.С. Котов// Русский журнал детской неврологии. - 2017 - №3.
Код МКБ-10
E75.2
Поделиться
Поделиться
Рейтинг статьи 5 /5
оценок: 2

Болезнь Фабри - лечение в Москве

Процедуры и операции Средняя цена
Кардиология / Диагностика в кардиологии / ЭФИ в кардиологии
от 100 р. 1097 адресов
Неврология / Консультации в неврологии
от 500 р. 908 адресов
Кардиология / Диагностика в кардиологии / УЗИ сердца
от 1075 р. 835 адресов
Кардиология / Консультации в кардиологии
от 650 р. 831 адрес
Дерматология / Консультации в дерматологии
от 250 р. 778 адресов
Педиатрия / Детская кардиология / Диагностика в детской кардиологии
от 100 р. 417 адресов
Педиатрия / Детская неврология / Консультации в детской неврологии
от 700 р. 398 адресов
Педиатрия / УЗИ у детей / УЗИ сердца и сосудов у ребенка
от 1100 р. 392 адреса
Педиатрия / Детская кардиология / Консультации в детской кардиологии
от 810 р. 311 адресов
Неврология / Диагностика в неврологии / МРТ в неврологии
от 2000 р. 307 адресов

Комментарии к статье

Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении болезни Фабри.

Ваш комментарий
Ваша оценка:
Ваша оценка
Мы не публикуем комментарии, которые содержат оскорбления и ненормативную лексику

Наследственные болезни

Информация, опубликованная на сайте,
предназначена только для ознакомления
и не заменяет квалифицированную медицинскую помощь.
Обязательно проконсультируйтесь с врачом!

При использовании материалов сайта активная ссылка обязательна.