Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Фавизм)

Состояние впервые описано в XIX веке в связи с употреблением в пищу бобов фава, в результате чего получило название «фавизм». В 1932 году был открыт энзим глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г6ФД), а в 1956 году установлена связь между недостатком этого фермента и поражением эритроцитов. В современной гематологии дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является одной из наиболее распространенных ферментопатий. Он встречается у 400-500 млн. людей по всему миру, чаще наблюдается у жителей Африки, Азии, Ближнего Востока. В России около 2% населения имеют генетические мутации Г6ФД.

Заболевание возникает в результате мутаций гена G6PD, который кодирует образование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Он расположен на длинном плече Х-хромосомы, состоит из 12 экзонов и содержит более 16 тыс. пар нуклеотидов. На современном этапе развития генетики установлено около 400 вариантов аномалий гена G6PD, ассоциированных с развитием болезни. Масштабные клинические исследования позволили выявить самые распространенные мутантные аллели, такие как:

• G6PD-B – аллель дикого типа, который в основном встречается на территории Европы, Азии и Африки, редко вызывает клинические симптомы болезни.
• G6PD-A (+) – мутация, которая присутствует у 20-30% африканского населения, в большинстве случаев протекает бессимптомно.
• G6PD-A (-) – аномалия, которая встречается у 10-15% афроамериканцев, вызывает легкие и умеренные клинические проявления.
• G6PD (p.Ser218Phe) – аллель, который встречается в Европе и на Среднем Востоке, вызывает тяжелые формы дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Болезнь наследуется по Х-сцепленному рецессивному пути. Сыновья могут получить мутантный ген только от матери, дочери – и от матери, и от отца. С клинически значимым дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы чаще сталкиваются мужчины, у которых есть только одна Х-хромосома, поэтому невозможна компенсация аномального G6PD за счет гена из другой Х-хромосомы. Вероятность развития заболевания у женщин зависит от типа мутации, степени активности фермента Г6ФД.

Факторы риска

Острые клинические проявления ферментативного дефицита возникают под влиянием эндогенных или экзогенных причин, запускающих окислительный стресс. Основные факторы риска: инфекционные заболевания, лихорадка, диабетический кетоацидоз, отравление нафталином. Причиной обострения симптоматики выступают некоторые лекарства: противомалярийные препараты, салицилаты, сульфаниламиды, нитрофураны, производные витамина К, метиленовый синий.

Желтуха при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа входит в состав пентозофосфатного пути, присутствует во многих клетках организма. Фермент обеспечивает превращение никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (NADP+) в восстановленную форму (NADPH), которая защищает клетки от оксидантного стресса. Поскольку эритроциты не могут синтезировать NADPH другим способом, они наиболее подвержены повреждению и разрушению при генетически обусловленном дефиците энзима.

Клинические признаки болезни обусловлены внутрисосудистым гемолизом эритроцитов, который возникает под влиянием триггеров. Негативные факторы усиливают выработку активных форм кислорода, которые повреждают красные кровяные клетки и способствуют их разрушению. Интенсивность симптоматики определяется степенью ферментопатии: при I классе активность Г6ФД менее 10%, при II классе активность та же, но симптомы менее выражены, при III классе показатель активности составляет 10-60%.

Большинство случаев дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы манифестируют острой гемолитической анемией, которая вызвана воздействием триггеров. Первые признаки возникают спустя 24-72 часа после влияния этиологического фактора. Состояние проявляется желтушной окраской кожи и видимых слизистых оболочек, интенсивными болями в животе, потемнением мочи. Больные также предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, одышку, головные боли и головокружение.

При тяжелых вариантах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (I класс болезни) возможная хроническая гемолитическая анемия. Она характеризуется умеренной желтухой, увеличением селезенки и печени, ощущением тяжести и распирания в животе. У больных возникают классические признаки анемического синдрома: непереносимость физических нагрузок, учащенное дыхание, слабый и частый пульс, постоянная зябкость и холодные конечности.

У детей недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы зачастую проявляется в периоде младенчества в виде длительной неонатальной желтухи. При I классе заболевания симптоматика возникает в первые сутки после рождения, продолжается от 1 до 3 месяцев. При II и III степенях ферментного дефицита желтушное окрашивание кожи и потемнение мочи развиваются на 2-3 день неонатального периода, длятся от нескольких недель до 1-2 месяцев.

Наиболее опасное последствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – гемолитический криз, который возникает при быстром и массивном разрушении эритроцитов. Без своевременной помощи он становится причиной шока, тубулярного некроза (острой почечной недостаточности), тяжелой гипербилирубинемии и эндогенной интоксикации. У новорожденных с тяжелыми формами болезни возможна энцефалопатия (ядерная желтуха).

При хроническом гемолизе возможна значительная гепатоспленомегалия, нарушения переваривания и всасывания жиров, повышенный риск развития инфекционных болезней. Длительная гипербилирубинемия изменяет биохимический состав желчи, в результате чего возрастает риск развития желчнокаменной болезни. Компенсаторное усиление процессов эритропоэза вызывает дефицит фолиевой кислоты, который усугубляет существующий анемический синдром.

При подозрении на гемолитическую анемию пациенту требуется консультация профильного врача-гематолога. По показаниям к обследованию привлекают клинического генетика, при осложненном течении болезни необходима помощь гепатолога и нефролога. При физикальном осмотре определяют неспецифические признаки анемии и желтухи. Для постановки точного диагноза назначаются следующие методы обследования:

• Определение активности Г6ФД. Для диагностики используются качественные экспресс-тесты и уточняющие количественные исследования, которые показывают степень снижения активности энзима. Анализы наиболее информативны в период ремиссии заболевания, поскольку при остром гемолизе они иногда показывают ложноотрицательный результат.
• Генетическое исследование. Молекулярно-генетические тесты проводят для подтверждения мутации G6PD и определения ее типа. Эта информация важна для верификации диагноза в нестандартных клинических ситуациях, составления прогноза болезни, консультирования членов семьи пациента.
• Клинический анализ крови. В гемограмме определяют снижение уровня эритроцитов и гемоглобина. Спустя 4-7 дней после начала острого гемолиза наблюдается ретикулоцитоз, который отражает компенсаторный ответ костного мозга на изменение состава крови. При микроскопии мазка крови обнаруживают тельца Гейнца – скопления поврежденного гемоглобина.
• Биохимическое исследование крови. Анализ показывает значительное повышение уровня непрямого билирубина, которое коррелирует с интенсивностью гемолиза. При сопутствующем поражении почек определяют увеличение содержания мочевины и креатинина в крови. Дополнительно проводят тест на гаптоглобин, количество которого резко снижается при гемолитической анемии.

Дифференциальная диагностика

Гемолиз эритроцитов, обусловленный дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, следует отличать от аутоиммунной гемолитической анемии, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. Дифференциальную диагностику проводят с другими ферментопатиями: недостатком пируваткиназы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы. При постановке диагноза нужно исключить альтернативные причины поражения клеток крови: наследственный сфероцитоз, талассемию, серповидно-клеточную анемию.

Фототерапия при неонатальной желтухе

При бессимптомном течении ферментопатии лечение не проводится. Ведение таких пациентов требует регулярного наблюдения у врача-гематолога и избегания экзогенных веществ, способных вызвать острый приступ гемолиза эритроцитов. Больным с мутацией G6PD не назначают лекарства, повреждающие красные клетки крови, рекомендуют отказаться от поедания соевых и конских бобов, ограничить употребление черники, голубики, красного вина.

При обострении болезни проводится стандартное лечение гемолитической анемии. Поддерживающая терапия включает щадящий режим, оксигенотерапию, назначение фолиевой кислоты, инфузионную терапию для детоксикации и нормализации водно-электролитного баланса. При выраженной анемии и гипоксии проводят трансфузии эритроцитарной массы. У новорожденных с неонатальной желтухой наибольшую эффективность показывает фототерапия.

При строгом соблюдении рекомендаций врача и исключении провоцирующих факторов удается сократить число гемолитических эпизодов, обеспечить хорошее качество жизни пациентов. Прогноз более благоприятный при II-III классах дефицита Г6ФД, тогда как при I классе возможен хронический гемолиз. Первичная профилактика направлена на генетическое консультирование пар с отягощенным анамнезом, минимизацию контакта с веществами, вызывающими окислительный стресс.