Синдром Горлина-Гольца (Синдром базальноклеточных невусов)

Синдром Горлина-Гольца (синдром базальноклеточных невусов) принадлежит к группе факоматозов – генетических нарушений, поражающих глаза, головной мозг, кожу и ее придатки. Первые сведения о болезни датированы 1894 годом, но подробные описания клинической картины сделаны в 1960 г. американскими врачами: дерматологом Р. В. Гольцем и стоматологом Р. Дж. Горлином. Распространенность синдрома составляет в среднем 1 случай на 150 тыс. населения, мужчины и женщины болеют одинаково часто. Пик выявляемости патологии приходится на возраст от 10 до 25-30 лет.

Генетические основы заболевания уточнены в конце 90-х гг. ХХ века. На сегодня известно 3 гена, которые ассоциированы с характерными проявлениями синдрома Горлина-Гольца: PTCH1, PTCH2, SUFU. Они отвечают за образование рецепторов белков Hedgehog, участвующих в одном из внутриклеточных путей передачи сигналов. Гены важны для эмбрионального развития плода, в постнатальном периоде они контролируют неопластическую трансформацию тканей.

Синдром Горлина-Гольца имеет аутосомно-доминантный механизм наследования. При наличии дефектного гена у одного из родителей половина детей будут больны, независимо от их пола. Однако 30-50% случаев заболевания не связаны с отягощенной семейной историей. Они обусловлены спонтанными мутациями, возникающими de novo под влиянием тератогенных агентов и других неустановленных внешних факторов. Такие генные аномалии наследуются в следующих поколениях.

Ключевую роль в развитии синдрома Горлина-Гольца играет потеря одного из генов-супрессоров опухолевого роста, из-за чего у пациентов возрастает риск возникновения спонтанных мутаций в клетках кожи или других органов. В норме такие клетки вовремя распознаются и уничтожаются иммунной системой, но при генной аномалии процесс нарушен, поэтому возникают множественные новообразования. В формировании опухолей участвуют внешние факторы: инсоляция, химические канцерогены.

Множественное поражение при синдроме Горлина-Гольца объясняется вовлечением в процесс нескольких лигандов. Патология Ihh проявляется задержкой развития хондроцитов и остеобластов, неправильным формированием скелета. Изменения Shh влияют на развитие ЦНС, сетчатки глаза, зубов, волосяных фолликулов. Нарушения структуры Dhh вызывают патологии дифференцировки половых клеток, аномалии репродуктивной системы.

Синдром Горлина-Гольца. Множественные базалиомы кожи

Поражение кожи

Основной клинический признак синдрома Горлина-Гольца – базалиомы. Они представляют собой один из видов рака кожи, развивающийся из базальных клеток. Опухоли чаще всего появляются у подростков и молодых людей до 25 лет. Они имеют вид розовых, телесных или желтовато-коричневых узелков с гладкой поверхностью. Сквозь тонкую кожу новообразований просвечивают капилляры и телеангиэктазии, иногда определяются участки пигментации.

Для синдрома Горлина-Гольца характерны множественные опухоли, количество которых в тяжелых случаях достигает 100-200 штук. Размер образований составляет в среднем 1-3 см, но некоторые элементы достигают 10 см в диаметре. Излюбленная локализация базалиом: кожа лица, волосистой части головы, подмышечных впадин, ладоней, туловища. В естественных складках и местах постоянного трения возможен рост базалиомы на ножке.

Еще один характерный признак синдрома – ямки в коже, которые имеют диаметр до 3 мм и глубину 1-2 мм. У 77% пациентов они появляются на ладонях, у 50% присутствуют на подошвах. Кожные изменения не болят, не вызывают дискомфорт при ходьбе или выполнении работы руками. У 30-70% пациентов определяются множественные невусы коричневого, телесного или красноватого оттенка. В 30-50% случаев присутствуют мелкие эпидермоидные кисты на туловище и конечностях.

Поражение зубочелюстной системы

В 90% случаев синдром Горлина-Гольца сопровождается рецидивирующими одонтогенными кератокистами полости рта, которые имеют тонкую капсулу и выстилку из кератинизированного эпителия. Объемные образования появляются в альвеолярных отростках челюсти, вызывают нарушения смены прикуса у детей, при достижении крупных размеров приводят к расшатыванию и потере зубов. В основном кисты возникают в области жевательных зубов нижней челюсти.

У большинства больных определяются различные нарушения прикуса и развития постоянных зубов. Чаще всего наблюдается выступающая вперед верхняя челюсть, неполное прорезывание отдельных зубных единиц, наличие аномально расположенных зубов. У 5% пациентов присутствует расщелина губы и неба. При рентгенологической диагностике зачастую обнаруживают гипертрофию венечных отростков челюстной кости.

Поражение других систем органов

Вовлечение в процесс нервной системы представлено кальцификатами в серпе мозга, палатке мозжечка, зоне турецкого седла. Изредка определяются кисты боковых желудочков и вещества головного мозга, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия. Поражение органа зрения включает экзофтальм, нистагм, косоглазие, врожденную катаракту. У 40% больных обнаруживаются мелкие кисты на конъюнктиве век.

Патологии опорно-двигательной системы разнообразны: сколиоз, кифоз, расщепление ребер, полидактилия – дополнительные пальцы на руках и ногах, синдактилия – сращение двух и более пальцев. Аномалии ребер сопровождаются впалой грудной клеткой, нарушениями формирования грудных позвонков. Зачастую определяется макроцефалия, высокий свод черепа, выступающие лобные бугры.

Синдром Горлина-Гольца не ограничивается поражением указанных выше систем. Зачастую в патологический процесс вовлекаются другие органы, что усугубляет течение болезни, ухудшает качество жизни пациентов. У 5% больных синдромом Горлина-Гольца обнаруживается интеллектуальная недостаточность разной интенсивности вплоть до тяжелой умственной отсталости, из-за которой человек не способен вести самостоятельную жизнь.

У 5% больных наблюдаются аномалии почек и мочеточников. В 3-5% случаев развивается фиброма сердца, которая чревата нарушениями гемодинамики, сердечной недостаточностью, жизнеугрожающими аритмиями. У 25% женщин присутствуют кисты яичников, которые способны перекручиваться и вызывать острые хирургические осложнения. В редких случаях возникают злокачественные опухоли – саркомы яичника. У 5-10% мужчин определяют крипторхизм, гипогонадизм, гинекомастию.

Одним из наиболее опасных осложнений считается медуллобластома – злокачественная опухоль мозга, которая проявляется в первые 2 года жизни и в 3 раза чаще поражает мальчиков, по сравнению с девочками. Иногда встречаются другие опухоли ЦНС: астроцитома, глиома, краниофарингиома, менингиома. Пациенты с синдромом Горлина-Гольца находятся в группе повышенного риска лимфомы Ходжкина, лейомиомы, лейомиосаркомы, лимфангиомы различных локализаций.

При наличии синдрома Горлина-Гольца у родителей рекомендовано антенатальное обследование: УЗИ плода, проведение амниоцентеза или биопсии ворсин хориона для получения генетического материала. Своевременная постановка диагноза позволяет правильно выработать тактику ведения беременности и родов, применить адекватные меры вторичной профилактики. В программу постнатальной диагностики входят следующие методы:

• Дерматологическое обследование. Для оценки кожных базалиом проводится консультация врача-дерматолога и дерматоскопия подозрительных образований. Вторым этапом диагностики назначают инцизионную или эксцизионную биопсию опухоли для ее гистологического исследования, выявления признаков малигнизации.
• Офтальмологическое обследование. Консультация офтальмолога требуется всем пациентам с жалобами на ухудшение зрения, косоглазием и другими видимыми признаками патологии. В ходе обследования проводят биомикроскопию, офтальмоскопию, визометрию и периметрию, измерение внутриглазного давления.
• Рентгенологические методы. Ортопантомограмма и КТ челюстей назначаются врачом-стоматологом для выявления кист, неправильного прикуса и других патологий развития зубочелюстной системы. При аномалиях скелета потребуется консультация ортопеда-травматолога, выполнение рентгенографии соответствующих отделов тела.
• Нейровизуализация. Патологические изменения в головном мозге определяют по результатам КТ или МРТ. У детей раннего возраста, у которых болезнь Горлина-Гольца была установлена антенатально, для исследования ЦНС проводят нейросонографию через родничок.
• Генетическое тестирование. Молекулярно-генетический анализ на мутации в генах PTCH и SUFU – «золотой стандарт» для верификации диагноза, который проводится при наличии больших и/или малых клинических критериев. После подтверждения синдрома Горлина-Гольца рекомендуется провести тестирование родителей, братьев и сестер.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска необходимо исключить другие мультисистемные синдромы: Сотоса, Брука-Шпиглера, Базекса, Мюира-Торре, Ромбо. Синдром Горлина-Гольца дифференцируют с другими представителями группы факоматозов: нейрофиброматозом Реклингхаузена, туберозным склерозом, болезнью Гиппеля-Линдау, синдромом Стерджа-Вебера. При раннем появлении симптомов дифференциальную диагностику проводят с врожденными аномалиями развития.

Ортопантомограмма. Множественные челюстные кисты

Больные с таким диагнозом нуждаются в пожизненном наблюдении и мультисистемном подходе к терапии. В разработке программы лечения участвуют стоматологи, дерматологи, онкологи, неврологи и другие специалисты с учетом клинических признаков синдрома и наличия осложнений. Ввиду повышенного риска развития онкопатологии этой категории пациентов требуются регулярные профилактические осмотры и онкоскрининг.

Большое клиническое значение имеют множественные базалиомы, которые требуют комбинированного подхода к лечению. Для удаления опухолей используют классический хирургический метод, лазерный скальпель, фотодинамическую терапию, криодеструкцию. Для замедления развития новообразований показаны ретиноиды, специфические ингибиторы сигнального пути Hedgehog. Лучевая терапия базалиом не рекомендована при синдроме Горлина-Гольца.

При крупных кистах челюстей требуются реконструктивно-пластические операции, которые по показаниям дополняют костной пластикой. При разрушении корней зуба или аплазии зубных зачатков в стоматологии используется дентальная имплантация или другие варианты протезирования. При врожденной катаракте проводится удаление хрусталика и имплантация интраокулярной линзы.

Синдром Горлина-Гольца снижает качество жизни, но не оказывает существенного влияния на ее продолжительность. Отдаленный прогноз определяется наличием злокачественных новообразований кожи, вероятностью их метастазирования и своевременностью проведенного лечения. Профилактика болезни заключается в генетическом консультировании пар, которые имеют отягощенную наследственность и планируют зачатие ребенка.