Болезнь Гюнтера (Врожденная эритропоэтическая порфирия)

К группе порфирий относятся наследственные заболевания, которые проявляются нарушениями образования гема и накоплением токсичных порфиринов в организме. Одна из форм патологии – врожденная эритропоэтическая порфирия, которая названа болезнью Гюнтера в честь немецкого врача, впервые описавшего ее характерные симптомы в 1911 году. Частота встречаемости заболевания не превышает 0,9 случаев на 1 млн. населения, мужчины и женщины болеют одинаково часто. Патология не теряет актуальности в клинической гематологии ввиду тяжелого течения, сложностей при подборе терапии.

Врожденная порфирия возникает вследствие мутации гена UROS, который располагается на длинном плече 10-й хромосомы в локусе 10q26.2. Он состоит из 17 экзонов и 34 000 пар нуклеотидов. Ген UROS в основном экспрессируется в костном мозге, где кодирует образование фермента уропорфириноген III-синтетазы – четвертого энзима в биохимическом цикле образования гема. Болезнь передается ребенку от родителей по аутосомно-рецессивному типу.

С 1990 года, когда были обнаружены молекулярно-генетические причины болезни Гюнтера, выявлено 73 патологические мутации UROS. В 65% случаев заболевание обусловлено миссенс-мутациями, еще 20,5% приходится на несмысловые замены нуклеотидов в цепи. Оставшиеся случаи представлены нонсенс-мутациями (4,75%) и другими видами аномалий. Пока не установлена связь между типом мутации и тяжестью течения патологии.

Гем представляет собой соединение порфирина и железа, которое участвует в образовании гемоглобина и транспорте кислорода. Около 85% вещества синтезируется в костном мозге, остальные 15% образуются в селезенке. Для синтеза гема требуется комплекс сложных биохимических реакций, которые реализуются за счет специфических ферментов. При патологии одного из ферментов цикл нарушается, в организме накапливаются промежуточные токсичные компоненты.

При дефиците уропорфириноген III-синтетазы невозможно формирование тетрапиррольного кольца предшественника гема, поэтому в крови появляется патологический изомер – уропорфириноген I. Затем аномальный уропорфириноген частично метаболизируется до копропорфириногена I, который также проявляет токсические свойства. Патологические порфирины накапливаются в коже и повышают ее фоточувствительность, частично выделяются с мочой и калом.

Поражения кожи и ногтей при болезни Гюнтера

Заболевание манифестирует в первые 5 лет жизни ребенка. Наиболее заметным и настораживающим признаком порфирии считается покраснение мочи, которое вызвано содержанием патологических изомеров порфиринов. Второй характерный симптом – повышенная чувствительность к солнцу. Ультрафиолетовое излучение с длиной волны 400-410 нм считается наиболее опасным, поскольку запускает окисление порфиринов в коже и вызывает повреждение клеток.

После пребывания на солнце кожа открытых участков тела краснеет, покрывается волдырями и мелкими пузырьками. Внешние признаки сопровождаются зудом и жжением, поэтому дети зачастую расчесывают поврежденные места и усугубляют проблему. Для болезни Гюнтера характерна повышенная ранимость кожи, медленное заживление повреждений, склонность к образованию рубцов. У большинства больных наблюдается гипертрихоз на лбу, густые брови и ресницы.

Врожденная эритропоэтическая порфирия сопровождается розоватым окрашиванием зубной эмали вследствие накопления пигментированных порфиринов. Поражение системы кроветворения проявляется хронической гемолитической анемией, которая вызывает слабость, повышенную утомляемость, головокружение. У больных определяют увеличение печени и селезенки, вторичный гиперспленизм. Нередко возникает поражение глаз: кератоконъюнктивит, язва роговицы, эктропион века.

При длительном существовании болезни Гюнтера формируются крупные шрамы и дерматогенные контрактуры, которые нарушают подвижность суставов. Постепенно развивается резорбция костной и хрящевой ткани: разрушение хрящей ушных раковин, отторжение концевых фаланг пальцев на кистях и стопах. Врожденная порфирия вызывает задержку физического развития ребенка, неэстетические внешние признаки болезни становятся причиной тяжелых комплексов и нарушений социализации.

При подозрении на порфирию требуется консультация врача-гематолога, однако ввиду ярких кожных проявлений болезни Гюнтера первичное обследование зачастую проводится врачом-дерматологом. Важную роль в диагностике играют данные анамнеза, наличие случаев заболевания в семье, установление связи обострений с пребыванием на солнце. Чтобы подтвердить врожденную эритропоэтическую порфирию, используются такие методы обследования:

• Определение уровня порфиринов. При болезни Гюнтера наблюдается высокий уровень суммарных порфиринов (уро+копро+протопорфирины) в эритроцитах и плазме крови. В суточной моче обнаруживается 140-160 мг уропорфирина и до 50 мг копропорфирина. При анализе кала определяется высокое содержание порфиринов.
• Молекулярно-генетическая диагностика. Для подтверждения болезни Гюнтера назначается специфический генетический анализ, который выявляет мутации UROS. Это дорогостоящее и сложное исследование, которое проводится ограниченным количеством генетических лабораторий, поэтому его назначают при сомнениях в диагнозе.
• Базовые анализы крови. В гемограмме обнаруживают изменение формы (пойкилоцитоз) и размера эритроцитов (анизоцитоз), появление большого числа эритроцитов округлой формы (сфероцитоз) и незрелых клеток (ретикулоцитоз). Для исключения печеночной порфирии проводится исследование уровня трансаминаз, для оценки нарушений коагуляции при тромбоцитопении показана гемостазиограмма.

Дифференциальная диагностика

Болезнь Гюнтера дифференцируют с другими формами порфирий: эритропоэтической протопорфирией, печеночными порфириями: пирролопорфирией, протокопропорфирией, урокопропорфирией, наследственной копропорфирией. Дифференциальная диагностика проводится с кожными болезнями (буллезным эпидермолизом, пигментной ксеродермой), аутоиммунными гемолитическими анемиями, гемобластозами, гемохроматозом.

Переливание эритроцитарной массы

Консервативная терапия

На современном этапе развития медицины полное излечение врожденной эритропоэтической порфирии невозможно. Терапия направлена на облегчение симптомов заболевания, коррекцию осложнений, улучшение качества жизни пациентов. Для уменьшения симптомов необходимы немедикаментозные меры: ограничение пребывания на солнце, использование закрытой одежды и средств с SPF при выходе на улицу, отказ от травмоопасных спортивных игр.

Для симптоматической коррекции в периоды обострения врожденной порфирии назначают постельный режим, противовоспалительную терапию, прием антигистаминных и седативных препаратов. Для поддерживающего лечения используют диету с повышенным содержанием витамина А, добавки бета-каротина, препараты витамина Д перорально и витаминов группы В внутримышечно. Весной и осенью пациентам с болезнью Гюнтера проводятся профилактические курсы терапии.

При гемолитической анемии и активном эритропоэзе рекомендованы гемотрансфузии. Они уменьшают производство эритроцитов в костном мозге и снижают скорость образования порфиринов, тем самым препятствуя прогрессированию заболевания. Частота переливаний эритроцитарной массы при болезни Гюнтера определяется показателями гемограммы. Единственный способ лечения тяжелых случаев порфирии – трансплантация костного мозга, которая улучшает отдаленный прогноз.

Экспериментальное лечение

Поиск этиопатогенетической терапии болезни Гюнтера – важная задача для современной молекулярной генетики и генной инженерии. Предложена стратегия переноса нормального гена UROS в область мутации, чтобы восстановить метаболическую активность уропорфириноген III-синтетазы, прекратить синтез аномальных порфиринов. На данный момент эта методика находится на этапе лабораторных экспериментов.

Существующие методы лечения замедляют прогрессирование болезни Гюнтера, но не способны нормализовать обмен порфиринов. Больные умирают в молодом и среднем возрасте от кожных инфекций, которые переходят в генерализованные формы на фоне снижения иммунитета. Первичная профилактика предполагает генетическое консультирование семейных пар с отягощенной наследственностью. Вторичная профилактика – превентивная защита кожи от солнца и травмирования.