Синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS-син­дром, Гипер-IgD-синдром, Синдром периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы)

Синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS-син­дром) представляет собой благоприятную и легкую форму синдрома дефицита мевалонаткиназы (СДМК), тогда как тяжелая форма нехватки этого фермента носит название мевалоновая ацидурия. Он относится к редким наследственным патологиям, частота встречаемости не превышает 1 случай на 100 тыс. населения. Заболевание было впервые описано в 1984 г. Изначально его связывали с повышением уровня IgD, наследственное происхождение болезни установлено только в 1997 году.

Синдром гипериммуноглобулинемии D развивается вследствие мутации в гене MVK, который кодирует выработку фермента мевалонаткиназы. Этот ген располагается на длинном плече 12 хромосомы в локусе 12q24. Существует несколько вариантов мутаций, однако чаще всего в практике генетиков встречается замена валина на изолейцин в положении 377 – аномалия V377I. Такие изменения нарушают стабильность гена MVK и снижают его экспрессию.

Гипер-IgD-синдром принадлежит к группе наследственных болезней, передается по аутосомно-рецессивному типу. Для его манифестации у ребенка необходимо, чтобы оба родителя были носителями мутантного гена. В таком случае вероятность передачи заболевания составляет 25%. Патология преимущественно встречается у жителей стран Северной Европы, чаще всего в Нидерландах, где сконцентрировано наибольшее количество носителей мутации.

Клинические проявления синдрома гипериммуноглобулинемии D обусловлены недостаточностью мевалонаткиназы – фермента, который отвечает за реакцию превращения мевалоновой кислоты в фосфомевалоновую. В результате этого в организме накапливается мевалоновая кислота. Химическое вещество в избытке появляется в моче пациента во время лихорадочных приступов, что является важным лабораторным признаком для подтверждения диагноза.

Второй эффект СДМК – снижение выработки изопренилированных белков, имеющих противовоспалительную активность. При их недостатке в организме активизируется энзим прокаспаза и начинается усиленный синтез интерлейкина-1. Связь гипериммуноглобулинемии D с клиническими признаками болезни до сих пор не установлена, хотя все случаи обострения синдрома сопровождаются высокой концентрацией IgD в сыворотке крови.

Мевалонаткиназа участвует в метаболических реакциях, поэтому ее недостаток влияет на весь организм в целом. Нехватка фермента нарушает процессы образования холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов и витамина Д. Изопреноиды, которые синтезируются при участии мевалонаткиназы, необходимы для переноса электронов и модификации нуклеотидов в транспортной РНК. Многообразие эффектов энзима обуславливает сложности патогенеза при гипер-IgD-синдроме.

Синдром гипериммуноглобулинемии D

Основной признак синдрома – периодические приступы повышенной температуры тела, которые нельзя объяснить инфекционными факторами или другими распространенными причинами. Патология манифестирует в дошкольном возрасте, зачастую первые проявления возникают в периоде младенчества. Лихорадка продолжается до 7 дней возникает один раз в 1-1,5 месяца. Синдром формируется на фоне полного здоровья, не связан с внешними провоцирующими факторами.

Повышенная температура сопровождается клиническим проявлениями по типу инфекционного синдрома: лимфаденопатией в области шеи (98%), пятнистой сыпью на коже (85%), болями в мышцах и суставах (80%). Также характерны абдоминальные боли (85%), увеличение печени и селезенки (50%). На высоте лихорадки дети страдают от рвоты и диареи. При синдроме гипериммуноглобулинемии D может возникать фарингит, язвы на слизистой оболочке ротовой полости.

Гипер-IgD-синдром отличается относительно благоприятным течением, поскольку он не нарушает психическое и физическое развитие детей. Вне лихорадочных приступов пациенты чувствуют себя хорошо, у них нет никаких симптомов заболевания. По мере взросления ребенка частота и длительность фебрильных пароксизмов уменьшается, хотя они сохраняются даже во взрослом возрасте.

Осложнения периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы развиваются при длительном течении и частых рецидивах болезни. Аутовоспалительные изменения могут стать причиной суставных контрактур, спаечного процесса в брюшной полости, амилоидоза почек. Сильные боли в животе и формирование спаек – косвенные признаки асептического перитонита, который возникает во время лихорадки и в большинстве случаев остается незамеченным.

Осмотр ребенка с фебрильными приступами проводится у педиатра или неонатолога, в зависимости от возраста пациента. К расширенному обследованию могут привлекать врача-генетика и аллерголога-иммунолога. При физикальном осмотре не удается выявить патогномоничных признаков, поэтому решающую роль играют данные инструментальных и лабораторных методик:

• Инструментальная визуализация. Обследование назначается с учетом ведущих симптомов, которые сопровождают лихорадку. Чаще всего проводится УЗИ увеличенных лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости, фарингоскопия и ларингоскопия. При интенсивном суставном синдроме показана эхосонография и рентгенография суставов.
• Анализ мочи. При исследовании образца мочи, взятого в периоде лихорадки, определяется повышение показателя мевалоновой кислоты до 5-27 ммоль/ммоль креатинина, тогда как нормальное значение составляет не более 0,3. Другие показатели находятся в пределах нормы, при высокой лихорадке возможна незначительная протеинурия.
• Анализы крови. В период обострения синдрома гипериммуноглобулинемии D в гемограмме обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Результаты биохимического исследования показывают высокий уровень С-реактивного белка, фактора некроза опухоли, некоторых фракций интерлейкинов. При этом показатели ферритина и прокальцитонина в норме или незначительно повышены.
• Генетический анализ. Выявление генной мутации MVK – «золотой стандарт» для подтверждения диагноза гипер-IgD-синдрома. При исследовании определяют миссенс-мутации в обеих аллелях гена, которые являются необходимым условием для снижения производства мевалонаткиназы.

Дифференциальная диагностика

Синдром гипериммуноглобулинемии D отличается полиморфизмом клинических проявлений, поэтому перед постановкой диагноза потребуется исключить большой перечень нозологий. Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями:

• первичными иммунодефицитами;
• системными заболеваниями соединительной ткани (болезнь Стилла, ревматизм, системная красная волчанка);
• другими причинами лихорадки неясного генеза (бактериальные и вирусные инфекции, неоплазии).

Консультация генетика

Учитывая сложные механизм развития заболевания, вопросы лечения до сих пор остаются предметом дискуссии в практической педиатрии. Детям с синдромом гипериммуноглобулинемии D подбирают индивидуальные протоколы терапии, которые основаны на тяжести клинических проявлений, переносимости препаратов у конкретного пациента, степени ответа на лечение. Основные группы медикаментов, которые применяются для коррекции симптоматики:

• НПВС. Нестероидные противовоспалительные средства признаны наиболее безопасными для применения в педиатрической практике. Они используются для снижения температуры тела, уменьшения суставного и мышечного синдрома. Лекарство назначают только в период обострения гипер-IgD-синдрома.
• Глюкокортикостероиды. Парентеральное введение гормонов показано при длительных и тяжелых приступах лихорадки, особенно если высокая температура сопровождается фебрильными судорогами. Они используются короткими курсами во избежание побочных эффектов.
• Биологические препараты. Наиболее перспективными признаны рекомбинантные блокаторы рецепторов интерлейкина и другие виды моноклональных антител, которые влияют на патогенез заболевания. Не все подобные препараты имеют прочную доказательную базу, поэтому перед их внедрением в рутинную практику требуются дополнительные клинические испытания.
• Статины. Применение гиполипидемических препаратов объясняется особенностями патогенеза заболевания – нарушениями обмена липидов при дефиците мевалонаткиназы. Статины назначаются длительными поддерживающими курсами, в основном применяются у подростков и взрослых.

В большинстве случаев лечение СДМК проводится только в периоды обострения и лихорадочных приступов. Остальное время пациенты находятся на диспансерном учете, который предполагает посещение педиатра как минимум 2 раза в год, сдачу анализов крови и мочи, проведение других методов исследования. Если при обследовании обнаруживаются симптомы амилоидоза и прочих осложнений, подбирается комплексная поддерживающая терапия.

Учитывая частые приступы лихорадки, у детей с синдромом гипериммуноглобулинемии D возникают проблемы при проведении плановой вакцинации. Некоторые родители предпочитают отказаться от прививок, чтобы не спровоцировать обострение болезни, однако педиатры предупреждают о потенциальных рисках такого решения. Вакцины не усугубляют течение СДМК, в то же время отсутствие иммунной защиты чревато опасными для жизни и здоровья инфекционными заболеваниями.

В отличие от полного дефицита мевалонаткиназы, который проявляется мевалоновой ацидурией, синдром гипериммуноглобулинемии D имеет благоприятный прогноз. Со временем приступы урежаются, пациент может вести полноценную жизнь. Наличие болезни не влияет на физическую и половую активность, не мешает реализации репродуктивной функции. Для профилактики гипер-IgD-синдрома у будущего ребенка при планировании зачатия супругам необходима консультация генетика.