Синдром Джоба (Синдром гипериммуноглобулина Е)

Синдром Джоба (Иова) имеет второе название «гипериммуноглобулинемия Е», которое отражает основную патогенетическую особенность заболевания. Патология принадлежит к классу орфанных, в медицинской литературе имеются сведения о 250 случаях синдрома во всем мире. Впервые болезнь описана американским педиатром Дэвисом Старки в 1966 г., когда были установлены ее основные клинические признаки. Связь с гиперпродукцией IgE выявлена в 1972 г. врачом Ребеккой Баркли. Генетические предпосылки заболевания обнаружены в 2007 г.

Синдром Джоба имеет два типа наследования. При аутосомно-доминантном варианте болезнь вызвана мутацией в гене STAT3. В таком случае риск рождения больного ребенка составляет 50% независимо от пола, если один из родителей болен. Аутосомно-рецессивный вариант характеризуется дефектами генов TYK2 или DOCK8. Для развития патологии требуется, чтобы оба родителя были носителями мутантных аллелей, при этом вероятность наследования синдрома существует у 25% детей.

Ген STAT3 выполняет роль индуктора сигналов для нескольких видов интерлейкинов, которые участвуют в формировании иммунного ответа. Этот сигнальный путь контролирует активность провоспалительных и противовоспалительных молекул. При мутации гена нарушается дифференцировка Т-лимфоцитов Th-17, изменяется течение иммунологических реакций, в результате чего иммунитет неэффективно борется с микозами, бактериальными инфекциями.

Частые поражения кожи и легких при синдроме Джоба объясняются тем, что эти ткани наиболее сильно зависят от наличия Th-17, без которых они не могут реализовать свои местные антибактериальные механизмы. Как следствие, повышается восприимчивость к инфекциям, наблюдается их затяжное, рецидивирующее течение. Неиммунологические аспекты синдрома обусловлены нарушением ремоделирования тканей, сосудистыми патологиями.

Клинические проявления синдрома Джоба возникают в младенческом возрасте. Сразу после рождения выявляются типичные аномалии строения черепа: у детей грубые черты лица, выступающие нос и подбородок, широкие крылья носа. Пор мере взросления становятся заметнее асимметрия лица, грубая кожа. Патологии опорно-двигательного аппарата дополняются гиперрастяжимостью связок, остеопенией, дегенеративными поражениями суставов.

Патогномоничный признак синдрома Джоба — множественные гнойничковые или экзематозные высыпания, возникающие в первые недели жизни. Сначала они локализованы на коже лица и волосистой части головы, позже распространяются по телу. Со временем сыпь трансформируется в экзематозный дерматит, ассоциированный с золотистым стафилококком. Специфично формирование холодных абсцессов, при которых отсутствует покраснение кожи, не повышается местная температура.

Гипериммуноглобулинемия Е также проявляется рецидивирующими инфекциями придаточных пазух носа, бронхов, легких. Их вызывают золотистые стафилококки, пневмококки, гемофильные палочки, а наибольшую опасность представляет инфицирование синегнойной палочкой. Пневмонии трудно поддаются лечению стандартными антибиотиками, вследствие постоянной иммуносупрессии возможно присоединение грибковой инфекции с развитием аспергиллеза легких.

Синдром Джоба отличается тяжелым течением, в патологический процесс вовлекаются все системы организма. Для аутосомно-доминантного типа заболевания характерны разрушение зубов, нарушения сроков смены зубного ряда, гипоплазия эмали. Поражения костно-мышечной системы представлены сколиозом, повышенной хрупкостью костей и риском переломов. Часто возникают сосудистые аномалии — аневризмы.

Аутосомно-рецессивный тип синдрома осложняется аллергическими расстройствами: поллинозом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой. В таких случаях четко прослеживается типичный «аллергический марш». Изредка появляются неврологические осложнения. Эта форма заболевания более опасна, поскольку больные имеют высокую вероятность развития лимфомы, рака кожи.

Основной причиной смертности пациентов с синдромом Джоба остаются тяжелые бактериальные легочные инфекции, которые чреваты сепсисом, септицемией, легочным кровотечением. Хронические пневмонии зачастую сопровождаются образованием пневматоцеле — воздушных кист, нарушающих процессы газообмена. Поражение бронхов завершается бронхоэктатической болезнью с частыми обострениями, которая также чревата генерализацией инфекции и смертельным исходом.

Обследованием больного занимается врач-неонатолог или педиатр. При внешнем осмотре обращают на себя внимание многочисленные высыпания, фурункулы, холодные абсцессы. Большое значение имеет выяснение семейной истории, определение степени риска болезни Джоба у ребенка. Для точной диагностики синдрома применяются следующие лабораторно-инструментальные методы:

• Иммунологические анализы. Стандартный анализ крови показывает высокую эозинофилию, а при углубленном исследовании иммунной системы уровень сывороточного IgE повышен до более чем 2000 МЕ/мл (4800 мкг/л). В иммунограмме возможны отклонения в соотношении фракций лимфоцитов. Показатели других иммуноглобулинов в норме.
• Генетическая диагностика. Секвенирование генома, флуоресцентную гибридизацию производят в специализированных центрах для уточнения молекулярных механизмов мутации, определения варианта наследования синдрома. В рутинной практике подтвердить диагноз можно и без результатов генетической экспертизы.
• Рентгенография легких. Исследование выполняется для выявления признаков хронического бронхита, бронхоэктазов, пневмонии. Чтобы детальнее визуализировать пневматоцеле, очаги деформации бронхов, назначается КТ легких. По показаниям используются инвазивные методики: бронхоскопия, бронхография, биопсия легочной ткани.
• Исследование кожи. При гистологическом анализе биоптатов обнаруживается эозинофильный инфильтрат. Для идентификации возбудителя дерматологических инфекций осуществляется микроскопия отделяемого пустул, посев биоматериала на питательные среди, тест на антибиотикочувствительность.

Консервативная терапия

Профилактическое лечение включает долгосрочный прием противостафилококковых антибиотиков (диклоксациллина, триметоприма-сульфаметоксазола), чтобы снизить риск кожных и респираторных инфекций. Для предупреждения микозов на фоне иммуносупрессии, усугубленной антибиотикотерапией, показаны противогрибковые препараты. С учетом клинической симптоматики используются:

• Дополнительные антибиотики. Антибактериальные средства из группы гликопептидов назначаются при развитии стафилококковой пневмонии. Для лечения воспаления легких, вызванного гемофильной палочкой, рекомендованы цефалоспорины.
• Гамма-интерферон. Лекарство эффективно при тяжелых рекуррентных инфекциях, которые представляют угрозу для жизни, плохо поддаются стандартным протоколам антибиотикотерапии.
• Стероиды. Применяются в качестве местных препаратов (мази, кремы) для борьбы с экзематозными высыпаниями, уменьшения кожных симптомов, купирования зуда. Терапию дополняют ингибиторами кальциневрина, Н1-гистаминоблокаторами.

Экспериментальное лечение

Трансплантация костного мозга рассматривается как перспективный вариант терапии, который снижает интенсивность клинических проявлений, повышает уровень резистентности организма. В литературе есть сообщения об успешном использовании моноклональных антител для нейтрализации избытка иммуноглобулинов Е в сыворотке крови. Ряд авторов говорят об эффективности плазмафереза в терапии синдрома Джоба.

При адекватной комплексной терапии удается продлить срок и повысить качество жизни пациентов. Однако, несмотря на совершенствование протоколов лечения синдрома, большинство больных погибают в возрасте 20-40 лет от вторичных инфекционных осложнений. Первичная профилактика не разработана ввиду редкости заболевания. Вторичные превентивные меры включают раннюю диагностику, комплексную терапию, диспансерное наблюдение страдающих синдромом Джоба.