Синдром Йохансона-Близзарда

Патология впервые описана в 1971 году американскими детскими эндокринологами Э. Дж. Йохансон и Р. Близзардом, которые обнаружили одинаковую комбинацию симптомов у трех пациентов. Распространенность болезни составляет 1 случай на 250 тысяч рожденных детей, половые и расовые различия среди пациентов отсутствуют. Несмотря на свою редкость, синдром Йохансона-Близзарда чрезвычайно актуален в современной педиатрии и терапии. Он требует своевременной диагностики, пожизненного лечения и наблюдения, чтобы успешно корректировать клинические проявления, улучшить качество жизни больных.

Болезнь возникает при нарушении структуры гена UBR1, который располагается на длинном плече 15-й хромосомы в локусах 14-21.1. Он кодирует один из ферментов из группы убиквитинлигазы, отвечающий за присоединение молекулы убиквитина к белкам-мишеням. Этот ген участвует в регуляции распада протеинов в протеасомах, который осуществляется за счет действия лигаз. UBR1 экспрессируется в разных тканях, но его максимальное количество обнаружено в панкреатических ацинусах.

Наследование синдрома Йохансона-Близзарда происходит по аутосомно-рецессивному механизму. Заболевание возникает, когда человек получает по одному мутантному аллелю от каждого из родителей. Если мать и отец – носители генетической аномалии UBR1, то риск рождения больного ребенка составляет 25% для каждой беременности. С вероятностью 50% ребенок станет носителем одного аномального гена и сможет передать его следующему поколению.

Механизм развития синдрома Йохансона-Близзарда требует дальнейшего изучения. Согласно общепринятой теории, ключевую роль играет воспаление в ацинусах поджелудочной железы (ПЖ), возникающее при дефиците убиквитинлигазы. Хронический воспалительный процесс приводит к гибели секретирующих клеток, постепенному замещению паренхимы органа жировой клетчаткой и соединительной тканью.

Поражение экзокринного отдела ПЖ проявляется сниженной выработкой протеолитических, гликолитических и липолитических ферментов. Вследствие этого нарушается переваривание и всасывание компонентов пищи в тонкой кишке, возникает синдром мальабсорбции и мальдигестии. Эндокринная функция железы практически не страдает, поэтому развитие сахарного диабета нехарактерно для данного синдрома.

Ребенок с синдромом Йохансона-Близзарда

Экзокринная панкреатическая недостаточность – основной признак синдрома Йохансона-Близзарда, который присутствует у всех пациентов и проявляется с раннего детского возраста. Нарушения переваривания пищи, прежде всего жиров, обуславливает развитие диареи и полифекалии. У больных наблюдается мягкий или жидкий объемный стул, который имеет маслянистую поверхность и зловонный запах, оставляет жирные следы на стенках унитаза. В кале зачастую обнаруживают отдельные фрагменты пищи.

Нарушения стула сопровождаются вздутием живота, урчанием в кишечнике, чувством тяжести в желудке. Многих беспокоит тошнота, ощущение раннего насыщения, периодическая рвота. Чтобы уменьшить дискомфорт, больные сознательно ограничивают себя в еде, отказываются от калорийной и жирной пищи. Вследствие дефицита калорий в рационе и хронической диареи дети медленно набирают вес, отстают в физическом развитии от сверстников.

Кроме поражения поджелудочной железы, синдром Йохансона-Близзарда проявляется различными пороками развития. У 80% больных обнаруживают отсутствие более 5 постоянных зубов (олигодонтию), зачастую определяют расщелину губы и неба, недоразвитие крыльев носа, искривление лба, алопецию. В 80% случаев поражается аппарат внутреннего уха, что приводит к сенсоневральной глухоте. У 39% детей определяют атрезию ануса, у 38% – пороки органов мочеполовой системы.

В 90% случаев синдром Йохансона-Близзарда сопровождается выраженной мышечной гипотонией, а у 80% пациентов определяют низкорослость. Около 77% людей с таким диагнозом страдают от интеллектуальной недостаточности разной степени тяжести, которая вызвана белково-энергетическим дефицитом, полигиповитаминозами. Синдром мальабсорбции становится причиной железодефицитной и В12-дефицитной анемии, остеопении и остеопороза, нарушений репродуктивной функции.

Синдром вызывает гипоплазию зубной эмали, вследствие чего возрастает риск развития кариеса и его осложнений. Нередко это приводит к потере зубов в молодом возрасте. В 40% случаев болезнь Йохансона-Близзарда сочетается с врожденным гипотиреозом, который вызывает замедление метаболизма, усугубляет когнитивные нарушения. Изредка встречаются кардиальные пороки: дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки, декстрокардия, стеноз легочного ствола.

Для обследования пациентов с подозрением на синдром Йохансона-Близзарда требуется мультидисциплинарная команда: педиатр, клинический генетик, детский эндокринолог, детский гастроэнтеролог. При сборе жалоб и анамнеза уточняют наличие схожих симптомов у кровных родственников. При физикальном осмотре определяют недостаток массы тела, характерные лицевые дисморфизмы, бледность и сухость кожи, снижение тонуса мышц. Для комплексной диагностики применяются следующие методы:

• Инструментальная визуализация. При желудочно-кишечных симптомах назначают УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. С помощью эхосонографии определяют увеличение поджелудочной железы и неоднородность ее паренхимы за счет очагов с разной плотностью тканей. УЗИ органов малого таза, рентгенографию или КТ органов грудной клетки назначают для диагностики других пороков развития.
• Генетический анализ. «Золотой стандарт» постановки диагноза – прямое секвенирование последовательности UBR1 для выявления генетических мутаций. Современные методы позволяют точно определить тип и локализацию полиморфизма, но пока нет данных о связи между видом мутации и клиническим течением синдрома Йохансона-Близзарда.
• Гемограмма. Заболевание сопровождается гематологическими изменениями: анемическим синдромом различной степени тяжести, тромбоцитопенией, умеренной лейкоцитопенией. При этом костномозговое кроветворение не нарушено, у пациентов наблюдается нормальная активность эритропоэза, гранулопоэза и лимфопоэза.
• Биохимический анализ крови. Уровень основных панкреатических ферментов (амилазы, липазы) значительно снижен. Гипопротеинемия и гипоальбуминемия указывают на выраженную нутритивную недостаточность. Количество глюкозы в сыворотке крови у большинства больных не выходит за пределы нормы. Дополнительно проводят анализы на основные витамины для оценки тяжести гиповитаминоза.
• Гормональные исследования. Для исследования эндокринной функции ПЖ проводят тестирование на уровень инсулина и С-пептида, которые находятся в рамках референтных значений. Зачастую определяют снижение уровня ТТГ, что указывает на субклинический гипотиреоз. При выраженном нарушении функции щитовидной железы в крови уменьшается количество гормонов Т3 и Т4.
• Копрограмма. В образцах кала определяют большое количество исчерченных мышечных волокон, зерен крахмала, нейтрального жира и жирных кислот. Для панкреатической недостаточности также характерна щелочная реакция испражнений, снижение уровня фекальной эластазы. Для исключения других заболеваний ЖКТ проводят реакцию кала на скрытую кровь.

Дифференциальная диагностика

В первую очередь болезнь дифференцируют с синдромом Швахмана-Даймонда, основным признаком которого выступает снижение ферментативной функции ПЖ. Дифференциальную диагностику также проводят с муковисцидозом, гипоплазией поджелудочной железы, синдромами Пирсона и Адамса-Оливера. При отсутствии или минимальной выраженности черепно-лицевых дисморфизмов исключают лактазную недостаточность, аллергию на белок коровьего молока.

Коррекция гиподентии

Специфическое лечение болезни отсутствует. На первый план выходит замещение сниженной функции ПЖ, чтобы обеспечить поступление должного уровня калорий и питательных веществ. С этой целью назначают терапию препаратами панкреатических ферментов, которая проводится пожизненно. Пациентам рекомендуют придерживаться высококалорийной диеты, для коррекции гиповитаминозов назначают инъекции витаминов или пероральные витаминно-минеральные комплексы.

При гипотиреозе проводят заместительное лечение левотироксином. При железодефицитной анемии назначают пероральные или парентеральные препараты железа. Больным с сенсоневральной тугоухостью показана установка кохлеарных имплантатов. Для ликвидации аномалий лицевого черепа проводятся реконструктивно-пластические операции. При отсутствии зубов во взрослом возрасте выполняется дентальная имплантация и протезирование.

Отдаленный прогноз при синдроме Йохансона-Близзарда определяется сроками начала лечения и тяжестью врожденных пороков. Благодаря достижениям современной медицины большинство людей с таким заболеванием доживают до пожилого возраста. Профилактика предполагает генетическое консультирование пар с отягощенной наследственностью на этапе планирования зачатия, антенатальную диагностику синдрома по данным УЗИ беременности и молекулярного тестирования.