Синдром Ларона

Проблема низкорослости широко распространена и встречается в среднем у 2% населения. Она обусловлена разными факторами: гормональными нарушениями, генетическими синдромами, недоеданием, хроническими заболеваниями. Одной из редких причин низкого роста выступает синдром Ларона. Заболевание было впервые описано израильским эндокринологом Цви Лароном в 1966 году и названо в его честь. Распространенность болезни составляет 1-9 случаев на 1 млн. населения. Чаще всего болеют жители Средиземноморского региона, Эквадора, Индии и Шри-Ланки.

Синдром Ларона возникает при мутациях в гене GHR, который кодирует рецептор к гормону роста и располагается на коротком плече 5-й хромосомы в локусе 5p12-p13. Большинство генных аномалий носят спорадический характер и возникают de novo при отсутствии заболевания у родителей ребенка. Однако в медицинской литературе также описаны семейные случаи синдрома, при которых мутация передавалась по аутосомно-доминантному или рецессивному механизму.

С усовершенствованием генетической диагностики обнаружено множество вариантов аномалий в гене GHR. Известно свыше 70 мутаций, которые проявляются синдромом Ларона. Чаще всего на практике встречаются делеции, миссенс- и нонсенс-мутации, а также нарушения в сайте сплайсинга. Четкая связь между вариантом генетической аномалии и выраженностью фенотипических проявлений заболевания не прослеживается.

Рецепторы к ростовому гормону располагаются на поверхности многих клеток организма. Соматотропин, вырабатываемый в гипофизе, циркулирует в крови и связывается с GHR, после чего запускаются сигнальные пути и активизируется клеточное деление. Гормон влияет на все ткани, прежде всего на хондроциты, миоциты и остеобласты, обеспечивая рост тела в длину и увеличение мышечной массы. Также он усиливает синтез белков, способствует сжиганию жира и образованию энергии.

При синдроме Ларона происходит мутация во внеклеточном домене рецептора, из-за чего клетки теряют способность реагировать на эффекты соматотропина. Это приводит к нарушению клеточного роста и деления, метаболическим нарушениям, снижению выработки инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в печени. Болезнь сопровождается повышенной чувствительностью к инсулину, которая чревата эпизодами гипогликемии.

Низкорослость у пациентов с синдромом Ларона

При рождении дети с синдромом Ларона имеют нормальные антропометрические параметры. Задержка роста начинает проявляться с первого года жизни, к школьному возрасту пациенты значительно отстают от сверстников по длине тела. Рост взрослых женщин с синдромом Ларона составляет 110-135 см, мужчин – 115-140 см. Низкорослость сопровождается нарушением пропорций тела, укорочением верхних и нижних конечностей, мышечной слабостью.

Болезнь характеризуется нарушениями развития лицевого скелета и обусловленными этим фенотипическими особенностями. У пациентов наблюдается высокий и выступающий лоб, маленький седловидный нос, недоразвитый подбородок. Волосы на голове редкие, тонкие и мягкие. Из-за повышенного риска кариеса возможна ранняя потеря зубов. При синдроме Ларона нарушается половое развитие, что чаще проявляется у мужчин в виде микропении и гипоплазии яичек.

Гормональные нарушения при синдроме Ларона вызывают патологии липидного обмена и склонность к набору веса. Большинство пациентов страдают от лишнего веса или ожирения разной степени тяжести. Дислипидемия увеличивает риск раннего появления атеросклероза и других кардиоваскулярных заболеваний. Низкорослость и особенности внешности создают психологическую проблему для пациента, затрудняют социализацию, ограничивают в выборе профессии.

Многие пациенты с синдромом Ларона страдают от сопутствующих врожденных пороков развития: стеноза аорты, дегенерации головки бедренной кости, укорочения фаланг пальцев на руках. Зачастую встречаются нарушения зрительной функции, представленные нистагмом, врожденной катарактой. В раннем детском возрасте нередко возникают эпизоды выраженной гипогликемии, которые проявляются головокружением, слабостью, холодным потом, потерей сознания.

При значительном отставании ребенка в росте необходима консультация педиатра, детского эндокринолога. На первом этапе обследования проводится антропометрия, оценка мышечной силы и показателей психомоторного развития. Для пациентов характерно резкое отставание в физическом развитии при нормальных интеллектуальных способностях. Для диагностики причины низкорослости и выявления синдрома Ларона назначаются следующие методы исследования:

• Инструментальная визуализация. При рентгенографии определяют снижение плотности костей, задержку формирования скелета, отставания костного возраста от паспортного на несколько лет. Для выявления кардиоваскулярных осложнений проводят УЗДГ сердца и крупных сосудов. Чтобы исключить первичные гипофизарные патологии, назначается КТ или МРТ турецкого седла.
• Генетическое тестирование. Молекулярная диагностика – «золотой стандарт» при обследовании больных с подозрением на синдром Ларона. С помощью специфического исследования определяют наличие и тип мутации GRH. При необходимости также проводят тестирование для ближайших родственников пациента.
• Лабораторные анализы. Для синдрома Ларона патогномоничен высокий уровень соматотропина и низкая концентрация ИФР-1 в крови, которая не возрастает при проведении стимулирующей пробы. При некоторых видах мутаций выявляют гиперпролактинемию. В биохимическом анализе крови определяется гипогликемия, гиперлипидемия с преобладанием атерогенных фракций липопротеидов.

Дифференциальная диагностика

Синдром Ларона дифференцируют с другими заболеваниями, которые проявляются задержкой физического развития. Необходимо исключить первичную низкорослость при ахондроплазии, ЗВУР, генетических синдромах Тернера, Нунан, Прадера-Вилли, Сильвера-Рассела. Дифференциальная диагностика проводится с эндокринными причинами отставания в росте: гипофизарным нанизмом, пангипопитуитаризмом, синдромом Кушинга, преждевременным половым развитием.

В сложных клинических случаях болезнь дифференцируют с другими причинами вторичной низкорослости: декомпенсированным сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, дефицитом питательных веществ вследствие недоедания или синдрома мальабсорбции при болезнях ЖКТ. У пациентов с выраженными психоэмоциональными нарушениями необходимо исключить нервную анорексию, эмоциональную депривацию, психические расстройства.

Лабораторная диагностика синдрома Ларона

Консервативная терапия

Единственный патогенетический метод лечения – применение рекомбинантного инсулиноподобного ростового фактора. Своевременное назначение препарата ускоряет линейный рост тела, способствует набору мышечной массы. Лечение проводится под постоянным наблюдением эндокринолога ввиду риска прогрессирования ожирения и других осложнений. Медикаментозная терапия назначается в странах Европы и США, в России лекарства от синдрома Ларона пока не зарегистрированы.

Пациентам с ожирением проводят комплекс мероприятий для нормализации массы тела. Теоретическая программа начинается с гипокалорийной сбалансированной диеты, которая содержит повышенный уровень белка и сложные углеводы, обеспечивающие энергию для роста и развития. Подбирается индивидуальная программа ЛФК с учетом мышечной гипотонии и плохого физического развития пациента. Для коррекции метаболических нарушений используют гиполипидемические препараты.

Экспериментальное лечение

В современной эндокринологии и клинической генетике рассматривают возможность генной терапии синдрома Ларона. Суть лечения заключается во введении безопасных аденоассоциированных вирусов, которые экспрессируют нормальный ген GHR и ликвидируют нечувствительность клеточных рецепторов. Пока методика носит экспериментальный характер и тестируется только на животных, но ученые уже получили обнадеживающие результаты испытаний.

Фенотипические особенности синдрома Ларона не представляют угрозу для жизни и здоровья, поэтому прогноз благоприятный. Однако качество жизни больных снижено вследствие психологических проблем, прогрессирующего ожирения и сердечно-сосудистых патологий. Профилактика болезни заключается в генетическом консультировании семейных пар, планирующих беременность, если будущие родители страдают от такой болезни или имеют отягощенную наследственность.