Синдром Ли-Фраумени (SBLA-синдром)

На долю наследственно обусловленных онкопатологий приходится до 10% всех случаев злокачественных новообразований. Чаще всего генетическая предрасположенность прослеживается при эмбриональных опухолях у детей, раке молочной железы, кишечника, щитовидной железы и почек. Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) – более редкий вариант наследственной онкопатологии, который был впервые описан американскими онкологами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени в 1969 году. Его распространенность составляет 1 случай на 20 тыс. населения, чаще страдают жители Южной Америки.

Более 80% всех случаев заболевания связано с дефектами гена TP53, который расположен на длинном плече 17 хромосомы. В литературе описано около 600 герминальных мутаций, которые ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени. Свыше 93% из них составляют точечные мутации, оставшиеся случаи приходятся на большие геномные делеции. До 20% случаев связано с другими типами мутаций – поражением генов MDM2 и CHEK2, которые вызывают Ли-Фраумени-подобный синдром.

СЛФ наследуется по аутосомно-доминантному механизму от любого из родителей. Для развития заболевания у ребенка достаточно наличия мутантного гена у одного из супругов семейной пары. Около 10% составляют спонтанные мутации, которые происходят в яйцеклетках или сперматозоидах людей без синдрома Ли-Фраумени. К факторам риска относят проживание в экологически неблагоприятных регионах, длительный стаж курения и злоупотребления алкоголем, профессиональные вредности.

Ген TP53, функция которого нарушается при синдроме Ли-Фраумени, выполняет задачи универсального опухолевого супрессора. Он отвечает за выработку белка, регулирующего клеточный цикл и процессы репарации ДНК. При генетическом дефекте этот протеин не вырабатывается, в результате чего происходит нарушение или полная остановка клеточного цикла, угнетаются процессы апоптоза, снижается способность к восстановлению нормальной структуры ДНК.

Вышеназванные факторы становятся причиной генетической нестабильности. На фоне этого в разы возрастает вероятность инициации опухоли – превращения нормальной клетки организма в первую злокачественную, которая становится родоначальницей клона опухолевых клеток. При низкой активности белка ТР53 на начальных этапах канцерогенеза не происходит активация противоопухолевого иммунитета и апоптоза поврежденной клетки, поэтому развивается онкопатология.

Синдром Ли-Фраумени

Клинические проявления синдрома Ли-Фраумени определяются злокачественными опухолями, которые возникают на фоне генетической мутации. Вероятность развития онкопатологии у женщин к 50 годам составляет 93%, в старшем возрасте возрастает до 100%. У 50-летних мужчин вероятность формирования злокачественной опухоли составляет 68%. У женщин первые проявления рака возникает в возрасте около 30 лет, у мужчин — в 40 лет.

Симптомы зависят от гистологического типа, размеров, количества и локализации новообразований. Классический синдром Ли-Фраумени чаще всего проявляется саркомой, опухолями молочных желез, раком головного мозга, лейкемией и адренокортикальным раком. Используя первые буквы от названия этих заболеваний, врачи ввели в практику альтернативный термин для СЛФ – «SBLA-синдром».

Первые признаки большинства из этих патологий неспецифичны. Пациенты предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, длительную субфебрильную температуру тела, ухудшение аппетита и снижение веса. Характерны болевые синдромы: хронические головные боли, болезненные ощущения в эпигастрии и по всему животу, боли в костях и мышцах. У женщин особое внимание обращают на боли и уплотнение в молочных железах.

Главная опасность синдрома заключается в высоких рисках онкопатологии, которая несмотря на достижения медицины не всегда поддается успешному лечению, зачастую приводит к ухудшению качества и сокращению продолжительности жизни. Вероятность диагностики рака у человека с СЛФ в 100 раз превышает общепопуляционный показатель. Риск формирования первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) достигает 57%.

Единственным надежным способом подтверждения диагноза признано молекулярно-генетическое обследование, результаты которого показывают характерные мутации ТР53 или других генах, связанных с синдромом Ли-Фраумени. При отборе пациентов для направления на консультацию генетика и расширенное обследование в генетической лаборатории используется критерии Chompret:

• появление опухоли, типичной для СЛФ, в возрасте до 46 лет при наличии близкого родственника, страдающего от характерных для спектра Ли-Фраумени новообразований либо имеющего ПМЗН;
• множественные опухоли в возрасте до 46 лет, если как минимум две из них относятся к основной группе синдрома Ли-Фраумени;
• диагностика ацинозно-клеточной карциномы, независимо от семейной истории пациента.

Помимо специфического генетического анализа, больные подозрением на злокачественные опухоли проходят стандартное обследование у врача-онколога. Диагностика включает методы инструментальной визуализации (УЗИ, МРТ, эндоскопию пищеварительного тракта), анализы на уровни онкомаркеров, клиническое и биохимическое исследование крови. При изменениях в гемограмме, типичных для лейкоза, показана пункция костного мозга и цитологическое исследование биоптатов.

Противоопухолевая терапия

Консервативная терапия

Специальные методы терапии заболевания не разработаны. Если у пациента с синдромом Ли-Фраумени диагностируют злокачественное новообразование, лечение проводится по стандартному онкологическому протоколу. При выборе тактики терапии учитывается, что больные имеют повышенную чувствительность к облучению, поэтому применение радиотерапии возможно только по строгим показаниям.

Перспективным методом лечения онкопатологии, сопряженной с СЛФ, называют таргетную терапию и генотерапевтический подход. Сейчас ведутся разработки генно-инженерных препаратов, которые представляют собой безопасные для человека вирусные векторы, несущие на поверхности «дикий» тип гена ТР53. Предполагается, что лекарства смогут устранять генетические поломки в опухолевых клетках и способствовать их самоуничтожению.

Диспансерное наблюдение

Учитывая высокий риск развития рака при синдроме Ли-Фраумени, после диагностики генной мутации всем пациентам необходимы углубленные профилактические медосмотры. Превентивные меры и максимальная онкологическая настороженность направлены на раннее выявление злокачественных процессов, когда они успешно поддаются конвенциональной терапии. График обследований при СЛФ:

• стандартный медицинский осмотр, включающий базовые лабораторные и инструментальные исследования, консультации профильных специалистов — 1 раз в год;
• оценка неврологического статуса 1 раз в год;
• наблюдение у маммолога для всех женщин старше 18 лет, выполнение УЗИ молочных желез или маммографии ежегодно;
• полный клинический анализ крови ежегодно;
• анализы крови на онкомаркеры каждые 2 года;
• УЗИ органов брюшной полости 1 раз в 2 года;
• колоноскопия и фиброгастродуоденоскопия каждые 5 лет для пациентов старше 25-летнего возраста

Поскольку заболевание сопряжено с высокой вероятностью множественных опухолей и летального исхода от осложнений онкопатологии, прогноз сомнительный. Чем раньше происходит манифестация злокачественной опухоли на фоне СЛФ, тем выше риск для пациента. Семейным парам, у которых есть близкие родственники с типичными для синдрома Ли-Фраумени новообразованиями, перед планированием беременности рекомендуется консультация генетика.

Наиболее эффективным методом первичной профилактики синдрома называют пренатальную диагностику – определение генотипа плода во время беременности. С этой целью на 8-16 неделях гестации проводится инвазивная диагностика: амниоцентез, хорионбиопсия или плацентобиопсия. Ранее выявление патологии необходимо для оптимизации ведения беременности и родов, разработки плана постнатального наблюдения ребенка.