статья обновлена 15/04/2021
Обновлено 15/04/2021
3.88K просмотров

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген — это крайне редкое моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое характеризуется первичным иммунодефицитом, множественными аномалиями. Патология связана с мутацией гена NBN. Основные признаки синдрома Ниймеген: деформация лицевого скелета в виде «птичьего» лица, частые рецидивирующие бактериальные инфекции, микроцефалия, отставание детей в физическом развитии. Диагностика включает иммунологические и генетические исследования. Основу лечения синдрома составляет пожизненная заместительная терапия иммуноглобулинами, также рассматривается вариант инфузии гемопоэтических стволовых клеток.

    Общие сведения

    Синдром назван в честь голландского города Ниймеген, где в 1981 г. была впервые описана клиническая картина заболевания. Генные нарушения, лежащие в основе болезни, картированы в 1998 г. В медицинской литературе описано около 150 случаев синдрома. Однако, согласно данным из национальных регистров (чешского, польского), его истинная распространенность намного выше. В основном синдром Ниймеген встречается на территории Восточной Европы, что обусловлено частым носительством мутации среди здорового славянского населения («эффект основателя»). У неславян распространенность патологии составляет 1:3-5 млн. жителей.

    Синдром Ниймеген
    Синдром Ниймеген

    Причины

    Патология возникает при дефекте гена NBN (NBS1 — Nijmegen breakage syndrome 1), расположенного на длинном плече 8-й хромосомы. Он кодирует образование белка нибрина, участвующего в работе трехмерного протеинового комплекса MRN, в который, кроме нибрина, входят белки MRE11 и RAD50.

    Синдром Ниймеген имеет аутосомно-рецессивный характер наследования: при наличии специфического генного дефекта у обоих родителей риск рождения больного ребенка составляет 25%. В парах, где носителем мутировавшего гена является только отец или мать, больные дети не рождаются, однако у половины потомства в кариотипе есть дефектный ген.

    Патогенез

    Комплекс MRE11/RAD50/NBN, функционирование которого нарушается у детей, страдающих болезнью Ниймеген, отвечает за репарацию ДНК. Белки регулируют восстановление нормальной двуцепочечной структуры генетического материала после повреждения ионизирующим излучением, процессов мейоза и V(D)G-рекомбинации, которые происходят на раннем этапе образования иммунных клеток.

    До 90% больных детей славянского происхождения являются гомозиготными по гипоморфной мутации 657del5, то есть у них происходит делеция 5 пар оснований в шестом экзоне гена NBN. При этом синтезируются два аномальных усеченных протеина — р26-нибрин, р70-нибрин, которые не в состоянии обеспечить нормальное функционирование белка.

    У больных из неславянских стран (Великобритании, Германии, Голландии, Италии, Канады, Мексики) выявлено еще 11 вариантов повреждения, локализованных не только в 6 экзоне, но и в других участках мутировавшего гена. Учеными доказана обратная связь между показателями экспрессии белка р70 и развитием онкогематологических заболеваний в рамках синдрома Ниймеген.

    Симптомы

    При болезни Ниймеген с рождения отмечаются характерные особенности внешности по типу «птичьего» лица. У детей узкое лицо с высоким лбом, крупный нос, маленькая нижняя челюсть. Также с момента рождения заметны признаки микроцефалии (уменьшенные размеры черепной коробки), часто выявляются расщелины неба, деформации ушных раковин, монголоидный разрез глаз в сочетании с гипертелоризмом.

    Пороки развития скелета включают клинодактилию, частичную синдактилию, полидактилию, дисплазию тазобедренных суставов. У 50-70% детей определяются дерматологические проявления синдрома: пятна цвета «кофе с молоком», участки витилиго, прогрессирующая депигментация по всему телу.

    Патогномоничная особенность синдрома — врожденный дефицит клеточного (Т-лимфоциты) и гуморального (антитела) звеньев иммунитета. Из-за этого с первых месяцев жизни у детей возникают рецидивирующие инфекции дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, синуситы), воспалительные болезни уха (отит, мастоидит), бактериальные поражения органов ЖКТ и мочеполовой системы. Реже встречаются вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр).

    Типичны аномалии мочеполовых органов, которые включают гипоплазию/аплазию почек, эктопические почки, уретро-анальную фистулу, у мальчиков зачастую диагностируется крипторхизм, гипоспадия. В мозговой ткани присутствуют арахноидальные кисты, возможно частичное или полное отсутствие мозолистого тела. У детей замедляется физическое развитие, уровень интеллекта в пределах нормы или умеренно снижен.

    Осложнения

    Наиболее прогностически неблагоприятным последствием синдрома Ниймеген являются злокачественные опухоли, которые диагностируются у 40% детей. Чаще всего поражается лимфоидная ткань: появляются Т- и В-клеточные неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, острые лимфобластные лейкозы. Среди солидных неоплазий встречаются медуллобластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга. Онкопатология является главной причиной смерти пациентов молодого возраста (до 20 лет).

    Особую опасность синдрома Ниймеген представляют рецидивирующие инфекции, которые на фоне иммунодефицита обычно быстро переходят в генерализованные формы. Летальный исход может наступать от септических осложнений. У некоторых детей вследствие затяжных инфекций развивается амилоидоз, вызывающий хроническую почечную недостаточность и заканчивающийся смертью.

    Диагностика

    О наличии синдрома Ниймеген могут свидетельствовать специфические фенотипические особенности (уменьшенный череп, «птичье» лицо), которые сочетаются с признаками иммунодефицита. Обследованием детей занимается педиатр, для комплексной диагностики привлекают иммунолога-аллерголога, генетика, ортопеда-травматолога. Для подтверждения синдрома назначаются следующие диагностические мероприятия:

    • Иммунологические анализы. В расширенной иммунограмме у детей выражены лейко- и лимфопения со снижением абсолютного числа CD3, CD4, изменением соотношения CD4/CD8. Абсолютное количество В-клеток снижено у 72% больных, также наблюдается дефицит IgG, IgA, IgM.
    • Генетическое тестирование. Для верификации синдрома обязательно выполняется молекулярно-генетическое исследование, с помощью которого определяются мутации в экзонах 6-10 гена NBN.
    • Инструментальная визуализация. С учетом повышенной чувствительности детей с синдромом Ниймеген к радиации, для выявления пороков внутренних органов проводится ультразвуковая диагностика, эндоскопия, магнитно-резонансная томография.

    Лечение синдрома Ниймеген

    Унифицированные протоколы терапии для детей с клиникой синдрома Ниймеген отсутствуют, поскольку на современном этапе развития медицины этиотропное лечение не разработано. Основной задачей врачей является контроль иммунного статуса пациента, предупреждение осложнений, улучшения качества жизни. Для этого используется несколько направлений лечения:

    • Заместительная терапия. Регулярное введение иммуноглобулинов G необходимо для поддержания иммунной защиты, снижения риска тяжелых инфекций у детей. Подкожные инъекции признаны эффективным, безопасным и удобным способом коррекции иммунодефицита. Маркером для начала заместительной терапии служит уровень IgG менее 2,5–3,0 г/л.
    • Антибиотикотерапия. Проводится периодическими или постоянными курсами при часто рецидивирующих или хронических инфекциях дыхательных органов.
    • Трансплантация гемопоэтических клеток. Это более современный вариант лечения синдрома, который успешно корректирует иммунологический дефект и может применяться в лечении онкогематологических болезней.
    • Полихимиотерапия. Цитостатики рекомендованы для лечения лимфоидных и солидных опухолей. Больным назначаются уменьшенные дозы препаратов. Как правило, они комбинируются с моноклональными антителами для таргетной терапии.

    Прогноз и профилактика

    Синдром Ниймеген нередко заканчивается смертью пациентов в молодом возрасте от онкопатологии, септических процессов. Однако благодаря интенсивной заместительной терапии иммуноглобулинами, проведению ТГСК удается продлить жизнь больных. Профилактика появления синдрома у детей включает медико-генетическое консультирование пар с отягощенной наследственностью на этапе планирования зачатия, в процессе беременности.

    Литература
    1. Диагностика и лечение острого лимфобластного лейкоза у больного с синдромом Ниймеген, впервые диагностированным во взрослом возрасте/ К.И. Зарубина, Е.Н. Паровичникова, А.В. Кохно, О.А. Гаврилина// Гематология и транфузиология. — 2020. — №1.
    2. Случай синдрома Ниймеген у ребенка с частыми рецидивами респираторной инфекции/ Е.А. Беседина, Д.В. Прометной, С.Г. Пискунова, О.С. Селезнева// Педиатр. — 2019. — №6.
    3. Прогноз и оптимизация терапии на этапах клинической эволюции синдрома Ниймеген у детей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук/ Е.В. Дерипапа. — 2018.
    4. Синдром Ниймеген (клиническое наблюдение)/ М.Ю. Каган, Н.С. Шулакова, Р.А. Гумирова, Е.А. Злодеева// Педиатрическая фармакология. — 2012. — №3.
    Код МКБ-10
    Q87.8
    Поделиться
    Поделиться
    Оцените статью!
    Рейтинг статьи 5 /5
    оценок: 1

    Синдром Ниймеген - лечение в Москве

    Процедуры и операции Средняя цена
    Педиатрия / Консультации детских специалистов / Первичные консультации детских специалистов
    от 750 р. 583 адреса
    Педиатрия / Консультации детских специалистов / Первичные консультации детских специалистов
    от 1000 р. 151 адрес
    Педиатрия / МРТ детям
    от 3000 р. 89 адресов
    Педиатрия / КТ детям
    от 3000 р. 42 адреса
    Педиатрия / МРТ детям
    от 3500 р. 42 адреса
    Онкология / Противоопухолевая терапия / Химиотерапия
    16168 р. 40 адресов
    Педиатрия / КТ детям
    от 3000 р. 26 адресов
    Педиатрия / КТ детям
    от 1500 р. 21 адрес
    Онкология / Онкогематология
    32380 р. 5 адресов
    Онкология / Онкогематология
    182286 р. 4 адреса

    Комментарии к статье

    Г
    22 марта 2022 г.
    22.03.2022
    Все так и есть в жизни. Только наши врачи педиаторы не все знают об этом...
    Ответить
    0
    Ваш комментарий
    Ваша оценка:
    Ваша оценка
    Красота и Медицина не публикует комментарии, которые содержат оскорбления и ненормативную лексику. Нажимая «Отправить», я принимаю условия пользовательского соглашения и даю согласие на обработку персональных данных.

    Наследственные болезни

    АО «Красота и медицина»
    ОГРН 1167746117043
    +7 (495) 201-52-63
    mail@krasotaimedicina.ru
    © KrasotaiMedicina.ru 2022
    Информация, опубликованная на сайте, предназначена только для ознакомления и не заменяет квалифицированную медицинскую помощь. Обязательно проконсультируйтесь с врачом!