Дефицит пируваткиназы

Гемолитическая анемия, вызванная нарушениями процессов гликолиза, является важной проблемой в практической гематологии. Свыше 90% случаев этой болезни обусловлены врожденным дефицитом пируваткиназы – ферментопатией, которая была впервые описана в 1961 году. Частота встречаемости патологии составляет 3-8,5 случаев на 1 млн. населения, максимальные показатели заболеваемости зафиксированы среди жителей Ближнего Востока и тропических регионов Африки. Бессимптомное носительство одного мутантного гена наблюдается у 50 человек из 1 млн.

Заболевание имеет генетическую природу и развивается при дефектах гена PKLR, который расположен на 1-й хромосоме в локусе 1q2. Он состоит из 12 экзонов и кодирует фермент пируваткиназу, выполняющую ключевую роль в процессе гликолиза. В современной генетике описано более 300 вариантов аномалий PKLR. Около 70% из них составляют миссенс-мутации, реже встречаются делеции, инсерции, мутации сдвига рамки считывания. Вариант генотипа влияет на тяжесть течения и прогноз болезни.

Дефицит пируваткиназы передается ребенку от родителей по аутосомно-рецессивному механизму. Для развития заболевания пациент должен получить по одной копии аномального гена от матери и отца, которые являются носителями мутации, но не имеют никаких признаков патологии. Риск рождения больного ребенка в такой семье составляет 25% при каждой беременности, независимо от пола плода. С вероятностью 50% ребенок станет бессимптомным носителем, а в 25% случаев получит нормальный генотип.

Пируваткиназа – незаменимый энзим конечного этапа гликолиза, который обеспечивает необратимое превращение фосфоенолпирувата в пируват. Реакция сопровождается фосфорилированием аденозиндифосфата (АДФ) в трифосфат (АТФ) в присутствии ионов калия и магния. При этом образуется большое количество молекул АТФ, которые составляют до 50% всей энергии, необходимой для жизнедеятельности красных кровяных клеток (эритроцитов).

При дефиците пируваткиназы активность фермента составляет менее 25% от нормы. Это сопровождается нарушением энергетического обмена, которое наиболее опасно для эритроцитов. В этих клетках гликолиз является единственным источником АТФ, обеспечивающим правильную работу мембранных насосов и поддержание стабильной формы. Нехватка пируваткиназы вызывает деформацию эритроцитов и их внесосудистый гемолиз, нарушает микроциркуляцию и обеспечение тканей кислородом.

Второе важное звено патогенеза – накопление промежуточных продуктов, образующихся в реакциях гликолиза. В эритроцитах увеличивается количество 1,3-дифосфоглицерата, избыток которого метаболизируется обходным путем с образованием 2,3-дифосфоглицерата. Это вещество в норме регулирует сродство гемоглобина с кислородом. Высокие концентрации 2,3-ДФГ способствуют поступлению О2 в ткани, что обеспечивает частичную компенсацию анемии и гемической гипоксии.

Петехиальная сыпь на лице у новорожденного с дефицитом пируваткиназы

Дебют заболевания возможен в широком временном диапазоне: от антенатальных нарушений развития до появления клинических признаков во взрослом возрасте. Чем раньше манифестирует дефицит пируваткиназы, тем более тяжелая форма патологии развивается у пациента. Сроки возникновения первых симптомов определяются уровнем активности фермента, видом генетической мутации, генотипом (гомозиготный или гетерозиготный вариант аномалии).

Тяжелые варианты болезни возникают еще во время беременности или в периоде новорожденности. Перинатальные нарушения определяются у 28% пациентов с дефицитом пируваткиназы и включают преждевременные роды, задержку развития, водянку плода, внутриутробную гипоксию. Неонатальные проявления представлены массивным гемолизом, который вызывает желтуху, петехиальную сыпь, увеличение печени и селезенки, нарушения вскармливания.

Более благоприятные варианты патологии характеризуются хроническим гемолизом, который проявляется в детском или взрослом возрасте. Основным симптомом выступает анемия, которая развивается у 90-95% пациентов, вызывает классический анемический синдром, плохо поддается стандартным методам терапии. У 80-85% больных наблюдается гепатомегалия и/или спленомегалия, у 40-70% – желтушное окрашивание кожи и склер глаз, у 30-45% – желчнокаменная болезнь.

С возрастом симптоматика дефицита пируваткиназы уменьшается или исчезает, поэтому заболевание приобретает более стабильное и легкое течение. Однако на фоне стрессов, травм, оперативных вмешательств, острых инфекционных патологий возможно усугубление клинических проявлений вплоть до развития гемолитического криза. У женщин репродуктивного возраста основным триггером обострений выступает беременность.

Наиболее частые последствия дефицита пируваткиназы – синдром перегрузки организма железом и гемолитические кризы, требующие трансфузионной терапии. У 2-14% больных развиваются апластические кризы, вызванные нарушением кроветворения в костном мозге. Около 17% пациентов сталкиваются с патологическими переломами костей, 9% – с деформациями скелета. У 8% больных наблюдается задержка полового развития, у 6% – гиперпигментация кожи, у 2-3% – трофические язвы ног, легочная гипертензия.

Около 10% случаев дефицита пируваткиназы сопровождаются появлением экстрамедуллярных очагов гемопоэза, что обусловлено неэффективностью эритропоэза в костном мозге. В большинстве случаев аномальные зоны кроветворения формируются в печени и селезенке, но изредка они поражают другие ткани и органы. Это чревато механической кишечной непроходимостью, холестазом, радикулопатией вследствие компрессии спинномозговых нервных корешков.

С жалобами на слабость, одышку, желтушность кожи пациенты обращаются к терапевту или гастроэнтерологу, после чего получают направление на консультацию узкопрофильного гематолога. При осмотре выявляют иктеричность кожи и слизистых, гепатоспленомегалию, тахикардию и другие признаки хронической анемии. Для постановки диагноза при подозрении на дефицит пируваткиназы назначаются следующие методы исследования:

• Базовые анализы крови. По данным гемограммы определяют падение уровня гемоглобина, уменьшение числа эритроцитов и нарушение их морфологии (анизоцитоз, пойкилоцитоз), повышение числа ретикулоцитов. В биохимическом анализе крови обнаруживают непрямую гипербилирубинемию, снижение концентрации гаптоглобина, повышение количества ферритина.
• Анализ активности фермента. С помощью спектрофотометрического исследования измеряют активность пируваткиназы в эритроцитах. У пациентов с гомозиготным генотипом показатель не превышает 25% от нормативных значений, у гетерозиготных носителей – 40-60%. Также у больных выявляют снижение соотношения между показателями активности пируваткиназы и гексокиназы.
• Генетическое исследование. Секвенирование гена PKLR – обязательный метод диагностики, с помощью которого подтверждают наличие дефицита пируваткиназы и определяют тип мутации. Анализ особенно информативен для пренатальной и ранней постнатальной постановки диагноза, составления прогноза болезни, обнаружения носительства среди членов семьи пациента.
• Инструментальные методы. Для выявления вторичных изменений, возникающих при дефиците пируваткиназы и анемии, проводят УЗИ печени и селезенки, КТ или МРТ органов брюшной полости, УЗИ сердца и электрокардиографию. Для исследования гемопоэза выполняют пункцию костного мозга.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска необходимо учитывать другие варианты врожденных гемолитических анемий: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и гексокиназы, мембранопатии эритроцитов, серповидноклеточную анемию, талассемию. У новорожденных следует исключить гемолитическую болезнь. Симптомы, возникшие у старших детей или у взрослых, дифференцируют с аутоиммунной и токсической гемолитической анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Гемолитическая анемия

Ранее пациентам с таким диагнозом было доступно только поддерживающее лечение, но с 2022 года в некоторых странах начали использовать уникальный патогенетический препарат. Он выполняет функцию аллостерического активатора пируваткиназы, повышая уровень этого фермента в эритроцитах и ускоряя энергетический обмен. Лекарство уменьшает симптоматику заболевания, снижает риск гемолитического криза и других осложнений, улучшает качество жизни больных.

В Российской Федерации новый препарат пока не зарегистрирован, поэтому при дефиците пируваткиназы применяются другие варианты лечения. Терапевтическая программа подбирается индивидуально с учетом степени тяжести заболевания, возраста пациента, наличия осложнений. Основные направления лечения:

• Коррекция анемического синдрома. Для улучшения эритропоэза назначаются препараты фолиевой кислоты. При критическом снижении уровня гемоглобина проводятся трансфузии эритроцитарной массы под контролем анализов, чтобы избежать перегрузки железом.
• Лечение гемосидероза. Для удаления избытка железа из организма назначается хелатирующий агент, который избирательно связывает и выводит этот микроэлемент.
• Спленэктомия. Удаление селезенки проводят при прогрессировании дефицита пируваткиназы, тяжелых формах спленэктомии, неэффективности консервативной терапии. После операции показана дополнительная вакцинация и антибиотикопрофилактика инфекционных заболеваний,

В случае умеренной ферментопатии прогноз относительно благоприятный: пациенты сохраняют трудоспособность и хорошее качество жизни при условии проведения поддерживающей терапии. Тяжелые формы болезни, дебютирующие в раннем детстве, сопровождаются выраженной анемией и гемосидерозом, зачастую вызывают осложнения. Профилактика предполагает медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом.