Синдром Фелан-МакДермид

Болезнь описана в 1985 году американским генетиком Кэти Фелан и канадским профессором биологических наук Хизер МакДермид. Зафиксированная частота патологии составляет 2-10 случаев на 1 млн. населения, но ввиду сложной диагностики истинная распространенность может быть намного выше. В фонде, созданном для поддержки людей с синдромом Фелан-МакДермид, зарегистрировано примерно 3000 пациентов. Заболевание сопровождается тяжелыми неврологическими и психическими расстройствами, поэтому требует мультидисциплинарного подхода, совершенствования методов обследования и лечения.

Синдром возникает при нарушении структуры генов, которые расположены в локусе 22q13 на 22-й хромосоме. Самый распространенный тип поражения – делеция концевого фрагмента хромосомы, которая сопровождается потерей нескольких генов. От размеров дефекта зависит интенсивность клинических проявлений болезни. Около 20% случаев возникает из-за транслокации генов 22q13, еще 14% связаны с образованием кольцевидной 22-й хромосомы.

У 85% пациентов с синдромом Фелан-МакДермид происходит потеря гена SHANK3, находящегося в локусе 22q и ассоциированного с аутистическими нарушениями. Этот ген может быть поврежден при хромосомных делециях, перечисленных выше, либо при точечной мутации, которая встречается довольно редко. Генетический синдром чаще развивается спонтанно на этапе деления клеток эмбриона, но описаны семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования.

В поврежденных участках хромосомы располагаются гены, отвечающие за формирование нервной системы и психоэмоциональную сферу развития. Самым известным считается SHANK3, который необходим для созревания дендритов (отростков нейронов), передачи сигналов между клетками мозга. При мутации гена нарушается взаимодействие между разными зонами головного мозга, в результате чего снижается способность к обучению, теряются уже приобретенные когнитивные навыки.

В патогенезе синдрома Фелан-МакДермид участвуют нарушения гена MAPK8IP2 – протеинкиназы, которая регулирует активность глутаматных рецепторов в мозге. В норме они обеспечивают постсинаптическое возбуждение нейронов, участвуют в процессах памяти и обучения. Негативную роль играют повреждения гена SULT4A1, отвечающего за обмен нейромедиаторов, и гена PARVB, который обеспечивает формирование цитоскелета и межклеточных контактов.

Ребенок с синдромом Фелан-МакДермид

Синдром Фелан-МакДермид вызывает разнообразные клинические проявления. На первый план выходят психоневрологические нарушения и задержка развития. Начальные признаки болезни возникают в периоде младенчества. Первым сигналом считается неонатальная гипотония – снижение тонуса скелетных мышц, которое проявляется отсутствием флексорной позы, слабым сосанием и криком. Позже выявляется задержка формирования моторных навыков: держания головы, ползания, переворачивания, сидения.

По мере роста ребенка возникают другие признаки замедленного психомоторного развития. Пациент не выказывает интереса к развивающим играм, испытывает трудности с навыками самообслуживания, плохо запоминает и воспроизводит материал. При синдроме Фелан-МакДермид развивается стереотипное поведение и мышление, трудности с концентрацией внимания. У 75% детей наблюдаются нарушения речевого развития – малый словарный запас либо полное отсутствие речи.

Для болезни Фелан-МакДермид характерны расстройства аутистического спектра. Они представлены гиперактивностью, дефицитом внимания, склонностью к агрессии и аутоагрессии. Дети с такими нарушениями испытывают трудности с пониманием жестов, мимики и интонаций голоса, избегают социального взаимодействия, предпочитают однообразные игры. Синдром сопровождается чрезмерной педантичностью, стереотипными движениями, низкой чувствительностью к боли, нарушениями сна.

Еще один типичный признак патологии – эпилептические приступы, которые начинаются в периоде раннего детства. Чаще всего они представлены в виде абсансов – кратковременного снижения тонуса мышц и потери сознания без судорог. Реже встречаются типичные тонические, тонико-клонические и миоклонические судорожные припадки. У многих детей наблюдаются фебрильные приступы на фоне повышения температуры тела более 38°С.

Синдром Фелан-МакДермид сопровождается специфическими чертами внешности. К ним относят утолщенный кончик носа, острый подбородок, широкую переносицу, деформации ушных раковин. Поражение зубочелюстной системы представлено высоким небом, аномалиями прикуса, широкими межзубными промежутками. У половины пациентов наблюдается синдактилия (сращение) пальцев на ногах. Физические проявления синдрома также включают лимфедему, нарушение потоотделения.

Выраженная интеллектуальная недостаточность препятствует социализации, получению образования, трудоустройству и финансовой независимости. Люди с таким диагнозом нуждаются в пожизненной помощи, при грубой задержке развития – в круглосуточном уходе. Эпилепсия иногда осложняется тяжелыми и разнообразными приступами по типу синдрома Леннокса-Гасто. В редких случаях судорожные припадки переходят в жизнеугрожающий эпилептический статус.

У 40% людей с синдромом Фелан-МакДермид наблюдаются почечные аномалии: поликистоз, гипоплазия, гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Эти патологии чреваты развитием хронической почечной недостаточности. У 25-30% пациентов возникают расстройства пищеварения, болезни гепатобилиарной системы. В 15% случаев заболевание осложняется арахноидальными кистами, внутричерепной гипертензией.

Ребенку с проявлениями аутизма и задержкой развития требуется консультация педиатра, детского невролога и психиатра, клинического генетика. Для постановки диагноза необходим детальный анамнез жизни с неонатального периода, физикальный осмотр, психодиагностическое тестирование. На втором этапе диагностики применяются инструментальные и лабораторные методы, такие как:

• Нейровизуализация. При УЗИ головного мозга не определяют грубых анатомических аномалий. С помощью МРТ обнаруживают нарушения структуры мозолистого тела (истончение, гипоплазия, дисморфизм), атрофию белого вещества, гипоплазию мозжечкового намета. При тяжелой задержке развития визуализируется атрофия коры больших полушарий.
• Электроэнцефалография. Для диагностики судорожных припадков проводится стандартная ЭЭГ во время бодрствования. При ее недостаточной информативности выполняется видео-ЭЭГ-мониторинг, который нужен для оценки мозговых ритмов во время сна, регистрации спонтанной эпилептиформной активности.
• Генетический анализ. «Золотой стандарт» для подтверждения синдрома Фелан-МакДермид – обнаружение специфических структурных аномалий 22-й хромосомы. Делеции определяются при стандартном цитогенетическом исследовании, хромосомном микроматричном анализе. Для обнаружения точечных изменений в гене SHANK3 проводится секвенирование экзома.

Дифференциальная диагностика

Заболевание дифференцируют с синдромальными формами аутизма, к которым относят синдромы Мартина-Белл, Ангельмана, Ретта, Смита-Лемли-Опица, Корнелии де Ланге. Во время диагностического поиска нужно исключить синдромы Прадера-Вилли, Ди Джорджи, Мартина-Белл (синдром хрупкой Х-хромосомы), анеуплоидию по 12-й, 18-й или 21-й хромосомам. Генетический синдром следует отличать от неврологических последствий родовой травмы головы, интранатальной гипоксии.

Когнитивная реабилитация

Консервативная терапия

В настоящее время этиотропные методы лечения болезни отсутствуют. Пациентам с таким диагнозом назначается пожизненное наблюдение у невролога и симптоматическая коррекция. К ведению больных с синдромом Фелан-МакДермид привлекают физиотерапевтов, кинезитерапевтов, логопедов, клинических психологов, других специалистов в сфере реабилитации. Основные направления терапии:

• антиконвульсанты для урежения частоты эпилептических приступов;
• нейролептики, трициклические антидепрессанты, транквилизаторы и другие психотропные препараты для коррекции аутистических расстройств;
• психотерапия и поведенческая терапия для улучшения социализации ребенка;
• обучение в коррекционных классах или на дому в зависимости от степени интеллектуальной недостаточности;
• ЛФК для улучшения показателей физического развития;
• медикаментозное лечение осложнений со стороны внутренних органов.

Экспериментальное лечение

Ученые продолжают работать над поиском специфической терапии синдрома Фелан-МакДермид. Сейчас проводятся испытания препаратов на основе инсулиноподобного фактора роста-1, которые влияют на патогенез болезни, корректируют некоторые поведенческие симптомы. Также изучаются терапевтические эффекты рекомбинантного соматотропина, коэнзима Q10, интраназального окситоцина и других лекарств.

Синдром Фелан-МакДермид неизлечим, но комплексная реабилитация и медикаментозная коррекция симптомов значительно улучшают жизнь пациентов. На исход заболевания влияет тяжесть эпилептических приступов, сопутствующие аномалии мозга и других внутренних органов. Меры профилактики не разработаны, поскольку патология в основном имеет спорадический характер. При семейных формах необходимо генетическое консультирование перед беременностью.