Синдром Рабсона-Менденхолла

Синдром Рабсона-Менденхолла назван в честь двух врачей, которые описали случаи нового заболевания у детей с инсулинорезистентностью, диабетом и различными нарушениями развития. Первое упоминание о болезни датировано 1950 годом. На сегодня патология недостаточно изучена, ее распространенность оставляет менее 1 случая на 1 млн. населения. Сложности выявления и учета таких больных обусловлены не только чрезвычайной редкостью патологии, но и высоким риском смерти пациентов в первые годы жизни еще до постановки точного диагноза.

Заболевание возникает при мутации гена INSR в локусе 19р13.2, который отвечает за образование рецепторов к инсулину, расположенных на клетках разного типа. На сегодня описано более 100 различных генных аномалий, в результате которых блокируется синтез нормального протеина. При синдроме Рабсона-Менденхолла происходит точечная гетерозиготная мутация, которая вызывает замену одной аминокислоты в последовательности белка-рецептора.

Тип наследования патологии – аутосомно-рецессивный. Для развития заболевания ребенок должен получить по одному мутантному аллелю от каждого из родителей, что объясняет редкую встречаемость синдрома. Когда оба родителя являются носителями гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%. Еще 50% детей получат один мутантный аллель и смогут передать его следующему поколению. Синдром Рабсона-Менденхолла одинаково часто встречаются у мальчиков и девочек.

При синдроме Рабсона-Менденхолла нарушается структура интрацеллюлярного домена инсулинового рецептора, вследствие чего он не способен выполнять свои функции. Клетки поглощают не более 20% инсулина, который циркулирует в крови, поэтому возникает гиперинсулинемия. При этом уровень глюкозы крови остается высоким и не происходит физиологическая регуляция гликемии после еды, в ответ на стресс и в других ситуациях.

У пациентов с таким генетическим синдромом быстро развивается сахарный диабет. Изначально он обусловлен инсулинорезистентностью, но со временем присоединяется истощение функции поджелудочной железы и сниженная выработка гормонов-регуляторов углеводного обмена. Длительная и устойчивая к терапии гипергликемия вызывает поражения сосудов, нервов и внутренних органов, как при классическом диабете 2-го типа.

Синдром Рабсона-Менденхолла у ребенка

У большинства пациентов с синдромом Рабсона-Менденхолла первые признаки патологии возникают в возрасте 3-4 лет. Однако уже при рождении возможны стигмы дизэмбриогенеза, типичные для данного заболевания. Среди них: выпуклые и широко посаженные глаза, широкая переносица, крупные и низко расположенные уши. Младенцы рождаются с низкой или экстремально низкой массой тела, зачастую у них наблюдаются признаки незрелости, возможны проблемы с дыханием.

Первым внешним проявлением синдрома выступает черный акантоз в области шеи. Для него характерно потемнение кожи до темно-коричневого или близкого к черному цвета, утолщение и бугристость кожного покрова. Подобные изменения также возникают в подмышечных впадинах, паховой зоне и в естественных складках тела. И у мальчиков, и у девочек развивается избыточное оволосение, возможна гипертрофия сосков грудных желез.

При синдроме Рабсона-Менденхолла возникает атрофия подкожной жировой клетчатки, вследствие чего дети выглядят худыми, их кожа сморщивается и легко собирается в складки. Также наблюдается утолщение и деформация ногтей. Зачастую развиваются стоматологические патологии: преждевременное прорезывание зубов, сверхкомплектные, слишком крупные или дистопированные зубы. Постепенно нарастают признаки задержки моторного развития, однако интеллект остается в норме.

Ведущее проявление болезни – сахарный диабет. До возникновения характерных симптомов у ребенка наблюдаются эпизоды гипогликемии натощак и гипергликемии после приема пищи. Затем возникают типичные проявления: постоянная жажда, повышенный аппетит, слабость и отказ от активных игр. Кожа становится сухой и шелушащейся, на ней часто бывает гнойничковая сыпь. У пациента снижается иммунитет, диагностируются рецидивирующие респираторные инфекции.

Специфическим признаком заболевания называют гиперплазию шишковидного тела (эпифиза). Она проявляется нарушением выработки гормона мелатонина, который регулирует циклы сна и бодрствования, влияет на половое созревание. Патология эпифиза провоцирует преждевременное половое развитие: увеличение гениталий, раннее появление других вторичных признаков, чрезмерный интерес к аспектам интимной жизни.

Опасность синдрома Рабсона-Менденхолла обусловлена тяжелой формой сахарного диабета и сложностями подбора терапии ввиду стойкой инсулинорезистентности. Больные с таким диагнозом живут в среднем 15-20 лет. Причиной летального исхода чаще всего выступает кетоацидотическая кома. Смерть нередко связана с поздними диабетическими осложнениями: почечной недостаточностью, тромбоэмболией, инфарктом миокарда, гангреной нижних конечностей.

У многих больных наблюдается лабильное и непредсказуемое течение сахарного диабета с резкими колебаниями содержания глюкозы в крови. Помимо частых эпизодов диабетического кетоацидоза, диагностируются рецидивирующие язвы желудка, образование камней в почках (нефрокальциноз). У девочек возникают доброкачественные кисты в яичниках, которые обусловлены гормональными нарушениями на фоне персистирующей инсулинорезистентности.

При синдроме Рабсона-Менденхолла требуется консультация детского эндокринолога и генетика. При внешнем осмотре определяется липоатрофия, отставание от возрастных параметров физического развития, гипертрофия наружных половых органов. Также выявляют особенности фенотипа, характерные для врожденной инсулинорезистентности. Чтобы подтвердить диагноз, проводятся следующие исследования:

• Оценка гликемии. При болезни Рабсона-Менденхолла глюкоза натощак может быть нормальной или сниженной, результаты глюкозотолерантного теста указывают на диабет – гликемия после углеводной нагрузки более 11,1 ммоль/л. Уровни гликированного гемоглобина и фруктозамина повышены, что свидетельствует о постоянном характере нарушений углеводного обмена.
• Другие лабораторные анализы. При проведении гормонального профиля наблюдается повышение уровня инсулина, нормальная концентрация половых и гонадотропных гормонов. Антитела к глутаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе отрицательны, что указывает на отсутствие аутоиммунной патологии и сахарного диабета 1-го типа.
• Генетическое исследование. Определение генной мутации – «золотой стандарт» постановки диагноза. При подозрении на синдром Рабсона-Менденхолла требуется консультация генетика и специальное тестирование, которое проводится в лабораториях при медико-генетических центрах.

Дифференциальная диагностика

Синдром Рабсона-Менденхолла дифференцируют с другим наследственным состоянием – синдромом Донохью (лепречаунизмом). Патология вызвана гомозиготной мутацией INSR, поэтому протекает более тяжело и заканчивается летальным исходом в течение первых 2-х лет жизни пациента. Также исключают более мягкие формы нарушения чувствительности к инсулину: липоатрофический диабет, синдром инсулинорезистентности типа А.

Глюкометрия

Терапия направлена на коррекцию нарушений обмена глюкозы, стабилизацию уровня гликемии и профилактику диабетических осложнений. Подбор лечения проводится индивидуально с учетом возрастных ограничений к приему многих препаратов, используемых для преодоления инсулинорезистентности. В основном назначается метформин – единственный пероральный сахароснижающий препарат, разрешенный к использованию в педиатрии.

Перспективное направление терапии – применение препаратов рекомбинантного инсулиноподобного фактора роста 1. ИФР-1 активизирует сигнальные пути, которые нарушены при синдроме Рабсона-Менденхолла, и повышает чувствительность клеток к действию эндогенного инсулина. Лекарство используется для достижения эугликемии, улучшения показателей прибавки веса и физического развития, увеличения толщины жировой клетчатки.

Ввиду отсутствия этиотропной терапии и высокого риска смертельных осложнений при синдроме Рабсона-Менденхолла наблюдается неблагоприятный исход. Однако при правильном и своевременном подборе лечения удается продлить жизнь таким пациентам. Меры первичной профилактики не разработаны. Родителям и близким родственникам больного рекомендуется генетическое консультирование и тестирование, особенно перед планированием беременности.