Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Заболевание впервые описано в 1950 году в Швейцарии у младенцев с лимфоцитопенией, которые умерли в первые 12 месяцев жизни от инфекционных осложнений. Позже установлены разные виды болезни, которые отличаются по механизму развития и типу пораженных клеток. В современной иммунологии известно 15 клинических вариантов, объединенных под термином «тяжелый комбинированный иммунодефицит» (ТКИД, SCID). Распространенность ТКИД варьирует от 1 случая на 10 тыс. до 1 случая на 5 млн. населения в зависимости от его формы.

Все виды тяжелого комбинированного иммунодефицита имеют наследственный характер. Заболевание передается по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному механизму. Для развития ТКИД у ребенка необходимо, чтобы оба родителя было носителями мутантного гена. В таком случае вероятность болезни составляет 25%, носительство одного патологического аллеля наблюдается у 50% детей. Основные генетические аномалии, которые вызывают иммунодефицит:

• Дефицит цепи рецептора интерлейкина. Мутация гена CD132 вызывает дефект общей цепи для интерлейкинов (ИЛ) 2, 3, 7, 9 и 15, в результате чего блокируются рецепторы. Клетки-мишени не могут реагировать на действие соответствующих ИЛ, поэтому иммунный ответ нарушается. Эти изменения вызывают Х-сцепленный ТКИД – самую частую форму болезни, которая составляет 46-50% от всех случаев.
• Дефицит аденозиндезаминазы. Метаболические нарушения обусловлены мутацией гена в локусе 20q13.2-q13.11. Они вызывают накопление токсических веществ, которые провоцируют апоптоз T-лимфоцитов и B-лимфоцитов. Состояние сопровождается множественным поражением костной ткани.
• Дефекты сигнальных молекул. Патология развивается при дефиците zeta-ассоциированного протеина 70 (ZAP-70), молекулы Jak3. Нехватка этих веществ нарушает передачу внутриклеточных сигналов, из-за чего угнетается развитие и созревание лимфоцитов, не могут реализовываться физиологические иммунные реакции.
• Мутации RAG-1 и RAG-2. Такой вариант тяжелого комбинированного иммунодефицита обусловлен патологией на этапе формирования рецепторов T- и B-лимфоцитов. Генные аномалии нарушают процесс дифференцировки клеток-предшественников вследствие невозможности рекомбинации. Этот механизм наблюдается при синдроме Оменна.
• Мутация протеина CD45. Заболевание обусловлено поражением поверхностного лейкоцитарного протеина – трансмембранной тирозинфосфатазы. В норме он регулирует активность тирозинкиназы, обеспечивает проведение сигналов от рецепторов лимфоцитов. При патологии CD45 нарушается функция всех T-лимфоцитов.
• Дефициты HLA. ТКИД возникает в результате мутации в человеческом лейкоцитарном антигене, который входит в состав главного комплекса гистосовместимости. При нарушениях в HLA-1 наблюдается нехватка CD8-лимфоцитов и некоторых транспортных белков. Мутации HLA-2 вызывают недостаток CD4-клеток и синдром «голых» лимфоцитов.

Существует два типа адаптивного иммунного ответа: клеточный и гуморальный. Клеточный иммунитет реализуется через систему Т-лимфоцитов и действует на внутриклеточные патогены. Гуморальное звено иммунной защиты обеспечивается В-лимфоцитами, которые превращаются в активные плазматические клетки и синтезируют разные виды иммуноглобулинов. В норме эти звенья иммунитета работают сообща, что позволяет организму противодействовать разными типам патогенов.

При тяжелом комбинированном иммунодефиците нарушения возникают одновременно в обоих компонентах иммунной системы, однако ведущая роль принадлежит дефекту Т-лимфоцитарного звена. Патологии обусловлены генетическими мутациями и изменениями на этапе кроветворения в костном мозге. Поврежденные или неполноценные клетки не могут выполнять свои функции и взаимодействовать друг с другом.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит подразделяется на клинические варианты с учетом числа иммунных клеток. При всех типах ТКИД наблюдается снижение Т-лимфоцитов, а уровень В-лимфоцитов может быть нормальным (В+) или сниженным (В-). Количество натуральных киллеров (NK-клеток) также бывает нормальным (NK+) или аномально низким (NK-). По этим параметрам создается иммунная формула болезни, например, Т- В- NK+.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Большинство случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита проявляется в первые месяцы жизни младенца. Ввиду тяжелых нарушений иммунитета возникают различные инфекционные заболевания, вызванные бактериями, вирусами, грибками и простейшими. Общие черты инфекций при комбинированном иммунодефиците: склонность к хронизации и рецидивированию, мультисистемный характер поражения, отсутствие лимфаденопатии – естественной реакции лимфоидной ткани на проникновение патогена.

При ТКИД возникает желудочно-кишечный синдром, который представлен хронической диареей, признаками мальабсорбции. Поражение органов дыхания проявляется рецидивирующими бронхитами и пневмониями. Зачастую возникает гнойный средний отит. Поражение покровных тканей характеризуется гнойничковой сыпью, кандидозом кожи и слизистых оболочек, псевдоаллергическими реакциями по типу «трансплантат против хозяина» (при синдроме Оменна).

Комбинированные иммунодефициты нередко проявляются инфекциями мочевыделительной системы: пиелонефритом, циститом, уретритом. Характерно тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата в виде остеомиелита, гнойного артрита. У младенцев с дефицитом аденозиндезаминазы к тому же наблюдаются скелетные аномалии, вызванные остеохондродисплазией. При генерализации любого инфекционного процесса развивается септицемия и септикопиемия.

Дети с комбинированным иммунодефицитом плохо набирают вес ввиду диареи и тяжелой мальабсорбции, отстают в психомоторном развитии, имеют сниженные рефлексы. На фоне ТКИД возрастает риск онкопатологии системы крови (лимфомы, лейкозы), псевдоаутоиммунных поражений (артриты, цитопении, гепатиты). После вакцинации БЦЖ существует риск развития генерализованной микобактериальной инфекции, после оральной полиовакцины возможны парезы и параличи.

Синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита можно заподозрить по рецидивирующим инфекциям, которые сложно поддаются терапии. Отягощенный акушерский анамнез матери, смерть предыдущего ребенка в раннем возрасте, наличие лимфоретикулярных опухолей в семье – дополнительные факторы, указывающие на ТКИД. Для диагностики заболевания потребуется консультация иммунолога и врача-генетика. Диагноза подтверждается с помощью следующих методов:

• Расширенная иммунограмма. Для комбинированного иммунодефицита характерно снижение абсолютного числа лимфоцитов ниже 3000 в 1 мм³, причем лимфоциты в основном представлены NK-клетками, а уровень CD3-клеток составляет не более 20%. Также обнаруживают гипогаммаглобулинемию, снижение уровня иммуноглобулинов G и A.
• Молекулярно-генетическая диагностика. Исследование генома и выявление специфических мутаций – самый точный способ определить разновидность ТКИД. По результатам анализа проводится генетическое консультирование семьи больного ребенка, а при следующих беременностях появляется возможность целенаправленной пренатальной диагностики.
• Инструментальная визуализация. Такие методы носят вспомогательный характер. Они применяются для оценки степени тяжести инфекционного заболевания, своевременного выявления осложнений. УЗИ, рентгенография и другие виды исследований помогают исключить врожденные аномалии и прочие возможные причины плохого самочувствия пациента.

Дифференциальная диагностика

Клиническая картина ТКИД сходна с проявлениями других комбинированных иммунодефицитов: синдромов Луи-Бар, Вискотта-Олдрича, Ниймегена. Заболевание также необходимо дифференцировать с гипогаммаглобулинемией, синдромом Ди-Джорджи, дефицитом системы фагоцитов. Обязательно исключают болезни других групп, которые сопровождаются инфекционным синдромом: TORCH-инфекции, врожденные пороки бронхолегочной системы, аспирацию инородного тела.

Лечение ТКИД

Консервативная терапия

Лечебные мероприятия начинают немедленно после постановки диагноза. Пациенты с тяжелым комбинированным иммунодефицитом находятся в стерильном боксе, чтобы минимизировать риск инфекций. Этиотропная терапия отсутствует, поэтому назначают симптоматические и заместительные препараты. Для замещения сниженной функции В-лимфоцитов вводят внутривенные иммуноглобулины, коррекцию дефицита аденозиндезаминазы проводят ферментными препаратами.

На фоне тяжелого иммунодефицита возникают различные инфекции, которые требуют противомикробной терапии. В основном используют антибиотики широкого спектра действия, по показаниям назначают комбинации из 2-3 препаратов, сильнодействующие лекарства из «резерва». Антибиотикотерапию дополняют приемом препаратов против микозов и герпесвирусных инфекций, поскольку эти заболевания широко распространены и крайне опасны для ребенка с ТКИД.

Хирургическое лечение

Основной способ коррекции ТКИД – трансплантация гемопоэтических клеток костного мозга. Процедуру по возможности проводят в раннем возрасте, чтобы восстановить нормальную кроветворную функцию и предупредить развитие жизнеугрожающих осложнений. В качестве донора чаще всего выступает один из родителей, родные братья или сестры. Необходимость и режим кондиционирования (подавления собственного иммунитета) определяется тяжестью состояния пациента.

Экспериментальная терапия

В последние годы ученые активно исследуют возможности генной терапии комбинированных иммунодефицитов. Она основана на введении здорового гена в клетки, полученные от пациента, с их последующей реинфузией в организм. После лечения возрастает продукция собственных лимфоцитов. В будущем планируют проводить такую процедуру антенатально, чтобы к моменту рождения у младенца была функциональная иммунная система.

Своевременная трансплантация костного мозга восстанавливает нормальное кроветворение у 80% пациентов, после чего возможна продолжительная жизнь без существенных ограничений. Без такого лечения прогноз крайне неблагоприятный – летальный исход в течение первых 1-2 лет жизни. Первичная профилактика ТКИД заключается в генетическом консультировании семейных пар, которые имеют отягощенную наследственность.