Болезнь Тея-Сакса (Ганглиозидоз GM2, Идиотия Тея-Сакса, Ранняя детская амавротическая идиотия)

Синонимы болезни Тея-Сакса (БТС) – ганглиозидоз GM2, идиотия Тея-Сакса, ранняя детская амавротическая идиотия. Является одним из вариантов лизосомных болезней накопления. Названа по фамилиям двух врачей – невропатолога из США Бернарда Сакса и офтальмолога из Великобритании Уоррена Тея. В 80-е годы XIX века они впервые опубликовали независимые описания данной патологии. Ее распространенность крайне низка, в общей популяции средняя частота носителей рецессивного измененного гена составляет около 0,3%. Эпидемиологические показатели наиболее высоки в группе евреев ашкенази (носительство мутации определяется у 3%), а также у франкоканадцев и каджунов. Пик заболеваемости приходится на возраст от полугода до 2 лет, реже симптомы дебютируют у подростков и взрослых.

Метаболические нарушения, составляющие основу заболевания, вызваны мутацией гена HEXA, который находится на длинном плече 15 хромосомы. Он кодирует альфа-субъединицу фермента лизосом бета-N-ацетилгексозаминидазы А. Болезнь Тея-Сакса наследуется по аутосомно-рецессивному принципу – для возникновения симптоматики необходимо присутствие в хромосоме двух мутированных генов. Риск болезни у ребенка существует, только если оба супруга являются носителями мутации, составляет 25%. Таким образом, патология может проявиться в любом поколении независимо от того, когда произошла мутация. Носительство долгое время может оставаться скрытым – в этом случае доминантный «здоровый» ген в состоянии обеспечить организм производством фермента на 50% и более, что достаточно для нормального протекания биохимических реакций.

К началу 2000-х годов выявлено более 100 различных мутаций в генах HEXA: вставки в пары оснований, делеции пар оснований, сплайс-сайт мутации, точечные мутации и другие варианты изменений структуры гена. Каждая из этих мутаций определенным образом влияет на строение фермента и подавляет его активность. Разнообразие мутаций пары генов – компаундная гетерозиготность – определяет наличие нескольких форм болезни. Одинаково мутировавшие гены в аллели вызывают полную инактивацию катаболизма ганглиозидов. Наследование разных (не одинаковых) мутаций в паре генов чаще проявляется уменьшением активности фермента, а не полной инактивацией.

Основой развития болезни является отсутствие или недостаточная активность гексозаминидазы A – лизосомального фермента, катализирующего биодеградацию макромолекул ганглиозидов, олигосахаридов, гликозаминогликанов и гликолипидов. Ганглиозиды – тип жирных кислот, липидные компоненты мембран нейронов и глиальных клеток. Они обеспечивают активность нервных клеток: влияют на скорость и интенсивность нейропередачи, проведение нервных импульсов, распределение и хранение информации, формирование памяти. В норме ганглиозиды производятся, выполняют свои функции и быстро расщепляются в процессе многоступенчатой реакции с участием ферментов. Для гидролиза этих сложных липидов необходимы три компонента: альфа- и бета-субъединицы гексозаминидазы А, белок-активатор GM2A. При недостаточности альфа-гексозаминидазы А процесс биодеградации замедляется или становится полностью невозможным. Ганглиозиды накапливаются в лизосомах клеток головного, спинного мозга, приводят к их дисфункции и гибели.

В зависимости от особенностей генетического дефекта, сохранности функций гексозаминидазы заболевание имеет быстропрогрессирующее или медленно прогрессирующее течение, проявляется в раннем детстве, подростничестве или во взрослом возрасте. Согласно этим характеристикам выделено 3 формы болезни:

1. Острая инфантильная. Наиболее распространенная. Симптомы возникают через несколько месяцев после рождения. Течение прогрессирующее. Быстро ухудшаются двигательные навыки, развивается слепота, глухота, паралич. Смерть наступает в течение 2-3 лет.
2. Поздняя ювенильная. Встречается крайне редко. Первые проявления обнаруживаются в промежутке от 2 до 10 лет. Постепенно распадаются приобретенные сложные навыки – ходьба, речь, письмо. Средняя продолжительность жизни больных – 15 лет.
3. Хроническая взрослая. В научной литературе описаны единичные случаи данной формы, которая начинается в 25-30 лет. Характеризуется нарушением речи, произвольных двигательных актов, расстройствами психики (психозы). Прогноз летальности неизвестен.

Клиническая картина болезни отражает процессы поражения ЦНС. При инфантильной форме первые симптомы становятся заметными к 3-5 месяцам, до этого развитие соответствует норме: ребенок держит голову, переворачивается на живот и обратно, агукает, улыбается при виде взрослого, устанавливает визуальный контакт. К 6 месяцам снижается заинтересованность окружающим миром. Малыш подолгу смотрит в сторону, апатичен, малоподвижен, чувствителен к громким звукам, яркому свету. Он перестает узнавать близких людей, с трудом фокусирует взгляд на любимых игрушках.

После полугода задержка психического и физического развития становится еще более заметной. Нарастает мышечная гипотония, утрачиваются ранее приобретенные навыки: удерживание головы и корпуса в вертикальном положении, переворачивание в положении лежа на горизонтальной поверхности, сидение (попытки сидения), захват игрушки и перекладывание ее из руки в руку. К 8-10 месяцам усиливаются старт-рефлексы – реакции на внезапные звуковые, световые, тактильные и обонятельные раздражители. Интерес к происходящим вокруг событиям почти полностью исчезает. К 12 месяцам нарушается способность глотать, заметно снижается слух и зрение, затрудняется цикл дыхания. Мышцы подвергаются атрофии, развивается паралич, судороги в форме тонико-клонических генерализованных и парциальных приступов. На втором году жизни возникают явления децеребрационной ригидности, бульбарно-псевдобульбарного синдрома.

Ювенильная форма дебютирует менее явными симптомами. На начальном этапе несколько усиливается эмоциональная неустойчивость, при выполнении сложных двигательных комплексов – беге, ходьбе, быстром письме – появляется едва заметная дискоординация движений. Через некоторое время неуклюжесть и неловкость нарастают, замечаются окружающими и самим ребенком. К подростковому возрасту походка становится шаткой, неустойчивой. Формируются гиперкинезы – внезапные непроизвольные движения различных групп мышц. Нарушения координации не позволяют продолжать школьное обучение. Параллельно появляются расстройства речи сложного мозжечково-дизартрического характера: теряется плавность и ритмичность, произношение становится медленным, смазанным, невнятным. Поздние стадии болезни характеризуются частыми эпилептическими приступами, стойким снижением интеллектуальных функций (деменцией), утратой произвольности движений, параличом.

Хроническая форма заболевания имеет менее выраженные симптомы, течение сравнительно легкое. У пациентов наблюдаются перепады настроения, неуклюжесть, ухудшается произношение. На протяжении нескольких лет снижаются интеллектуальные функции: утрачивается способность к абстрактному мышлению, сравнению и анализу явлений и предметов, нарастает забывчивость и рассеянность. Спустя несколько лет после начала болезни развиваются психические расстройства: больные неадекватны в поведении, аффективно возбудимы, склонны к состояниям ажитации и глубокой депрессии, подвержены психозам с галлюцинациями и бредом. При длительном течении формируется органическая деменция.

В число симптомов БТС входят эпилептические приступы, представляющие собой результат внезапных вспышек аномальной биоэлектрической активности мозга. При их высокой частоте физическая и психическая деградация происходит быстрее. Во время приступа больные падают, бьются в конвульсиях, что сопровождается высоким риском удушья (западение корня языка), получения смертельных травм. Основным осложнением острой инфантильной формы заболевания являются инфекции: у детей снижены функции иммунной системы, поражение органов дыхания носит рецидивирующий характер, протекает крайне тяжело. Распространенная причина смерти – пневмония.

Обследование проводится детским неврологом, офтальмологом, генетиком, психиатром. Процесс постановки диагноза начинается со сбора клинико-анамнестических данных. Как правило, выявляются случаи БТС у родственников, наличие периода нормального развития пациента, затем деградация – распад приобретенных навыков, сформировавшихся функций. Дифференциальная диагностика направлена на исключение дегенеративных заболеваний ЦНС, ювенильной идиотии, эпилепсии. Для подтверждения диагноза выполняются следующие процедуры:

• Исследование глазного дна. Офтальмоскопия выявляет красное пятно на сетчатке напротив зрачка. Оно представляет собой скопление ганглиозидов в ганглиозных клетках.
• Биохимический анализ крови. Лабораторный тест определяет содержание альфа-субъединиц гексозаминидазы А. При острой детской форме патологии итоговые значения близки или равны нулю. При подостром и хроническом течении болезни выявляется остаточная активность фермента. Разработана генодиагностика заболевания.
• Микроскопическое исследование нейронов. В образцах биоматериала изучается содержание ганглиозидов. Характерно обнаружение дегенерации клеток: увеличение в размере, набухание, «баллонообразное» вздутие, заполнение мелкозернистым липоидным веществом.

В настоящее время эффективные способы терапии отсутствуют. Медицинская помощь больным нацелена на устранение симптомов и поддержание жизнедеятельности. Паллиативное лечение включает переход на зондовое питание, поскольку у пациентов утрачивается глотательный рефлекс, применение антибиотиков, противовирусных и иммуностимулирующих препаратов для борьбы с сопутствующими инфекционными заболеваниями. Терапия противоэпилептическими средствами не приносит положительного результата.

Поиск возможных способов лечения БТС продолжается. Исследования ведутся в трех направлениях: изучаются возможности ферментозаместительной, генной и субстратредуцирующей терапии. Замена отсутствующего фермента оказывается неэффективной из-за большого размера молекул гексозаминидазы, неспособных пройти сквозь гематоэнцефалический барьер и оболочку нейронов. Среди методов генотерапии опробовано введение нового генетического материала в клетки при помощи вирусного вектора и трансплантации стволовых клеток. Но положительных результатов не получено, исследования продолжаются. Наиболее перспективной считается субстратредуцирующая терапия с использованием фермента сиалидазы, который стимулирует катаболизм GM2 ганглиозидов. Ожидается разработка фармакологического препарата, повышающего экспрессию лизосомальных сиалидаз внутри нейронов.

Исход болезни относительно благоприятен при поздней форме, характеризующейся медленным развитием симптомов. При возникновении заболевания в детском и подростковом возрасте смерть неизбежна. Для сокращения частоты заболеваемости используется скрининг-тест, определяющий уровень фермента, его биохимическую активность. Результат позволяет выявить носителей мутации, направить их на медико-генетическое обследование при планировании беременности. Если носительство дефектного гена определено у обоих супругов или среди родственников были случаи болезни, в первом триместре беременности выполняется пренатальная генетическая диагностика.