Абеталипопротеинемия (Синдром Бессена-Корнцвейга)

Абеталипопротеинемия (синдром Бессена-Корнцвейга) – наследственное нарушение обмена веществ, для которого характерны низкие концентрации триглицеридов (ТГ) и холестерина в плазме крови, неопределяемые уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В (ApoB). О клинической связи акантоцитоза периферической крови с атипичным пигментным ретинитом и атаксией впервые сообщили американский терапевт Ф.Бассен и офтальмолог А.Корнцвейг в 1950 г. Абеталипопротеинемия встречается с частотой <1:1 млн. населения в равной степени, как у женщин, так и у мужчин.

Синдром обусловлен мутациями гена, кодирующего большую субъединицу микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTTP), расположенного на коротком плече хромосомы 4q22-24. На сегодняшний день идентифицированы свыше 30 различных мутаций MTTP, среди которых преобладают точечные мутации (делеции, вставки, миссенс, нонсенс, сплайсинг). В результате этого образуется аномальная нефункциональная версия белка. Например, доказано, что мутация, заменяющая глицин на стоп-сигнал в положении 865, достоверно чаще встречается среди евреев-ашкенази.

Абеталипротеинемия имеет аутосомно-рецессивное наследование, то есть, чтобы заболевание проявилось, ребенок должен унаследовать от обоих родителей две копии дефектного гена. Вероятность рождения больного или совершенно здорового ребенка составляет по 25%, бессимптомного носителя мутации – 50%. Большое значение для развития патологии имеют кровнородственные браки.

Кодируемый геном микросомальный триглицерид-переносящий белок (MTTP) играет важную роль в сборке липопротеинов. Он присутствует в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и энтероцитов и катализирует перенос триглицеридов, сложных эфиров холестерина и фосфатидилхолина при сборке ЛПОНП. Ингибирование MTTP нарушает внутриклеточную сборку и последующую секрецию липопротеинов, содержащих ApoB. Результатом становится нарушение всасывания липидов, жирорастворимых питательных веществ и витаминов.

Дефицит витамина Е является главным фактором в патогенезе абеталипопротеинемии. Недостаточность витаминов А, К, и D играют второстепенную роль. Витамин Е обеспечивает основную защиту мембран митохондрий от свободных радикалов. При его дефиците липопероксидация приводит к образованию пигмента липофусцина. Отложения липофусцина при абеталипопротеинемии отмечены в тканях многих органов, таких как поперечнополосатые мышцы скелета, печень, миокард, спинной мозг и сетчатка. Преимущественно наблюдается аксональная дегенерация спиноцеребеллярных трактов, демиелинизация нервных волокон и пучков. В сетчатке уменьшается количество фоторецепторных клеток.

В периферической крови отмечается акантоцитоз (наличие шпоровидных эритроцитов), ретикулоцитоз, снижение СОЭ, гемолиз с последующей гипербилирубинемией. Накопление триглицеридов в гепатоцитах приводит к стеатозу печени, повышению печеночных ферментов (АЛТ /АСТ). Дефицит витамина К становится причиной увеличения показателя МНО, нарушений свертываемости крови. Для абетолипопротеинемии характерны низкие уровни холестерина крови, практически полное отсутствие ЛПНП и ЛПОНП, хиломикронов.

Непереносимость жирной пищи

Большинство признаков синдрома Бессена-Корнцвейга являются результатом острого дефицита жиров и жирорастворимых витаминов, особенно витамина Е. Симптомокоплекс при абеталипротеинемии складывается из желудочно-кишечных, гематологических, неврологических, офтальмологических проявлений.

В младенческом возрасте основными признаками заболевания служат задержка роста и интеллектуального развития, диарея, стеаторея, рвота, вздутие живота. Позже диарея может не быть не столь выраженной, поскольку пациенты стараются избегать жирной пищи. Однако дефицит жирорастворимых витаминов сохраняется, что влечет развитие осложнений.

Нейромышечные нарушения у пациентов, не получавших лечения, обычно присоединяются в течение первого-второго десятилетия жизни. Они включают потерю глубоких сухожильных рефлексов, вибрационной и проприоцептивной чувствительности, мышечную слабость. Характерны тремор, атаксия, дизартрия.

Глазными проявлениями абеталипротеинемии служат офтальмоплегия, птоз, нистагм, анизокория. В подростковом возрасте развивается атипичная пигментная ретинопатия, которая приводит к прогрессирующему снижению ночного и/или цветового зрения.

Дефицит жирорастворимых витаминов приводит к мультисистемным осложнениям по мере взросления и старения пациента. Могут наблюдаться стеатоз печени и гепатомегалия, которые в редких случаях прогрессируют до стеатогепатита, фиброза и цирроза печени. При отсутствии лечения наблюдается усугубление неврологических симптомов, приводящее к нарушению самостоятельной подвижности. В результате повреждения сетчатки во взрослом возрасте возможна необратимая слепота.

В нескольких случаях у пациентов с абеталипопротеинемией были описаны костные аномалии (рахит, остеомаляция). Имеются единичные сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, кардиомиопатии, дыхательной недостаточности, вызванной нейро-/миопатией, злокачественных опухолях ЖКТ и нервной системы.

Диагноз абеталипопротеинемии устанавливается при наличии характерных гематологических изменений и клинических симптомов. Пациенту требуется консультация врача-гастроэнтеролога, невролога, офтальмолога, гематолога, диетолога. Диагностический маршрут включает:

• Лабораторные исследования. Общий анализ крови показывает анемию, тромбоцитопению или панцитопению. В мазке крови обнаруживаются акантоциты. Липидный профиль натощак характеризуется крайне низким уровнем ЛПОНП, ЛПНП и общего холестерина, триглицеридов, аполипопротеина В. Определяются низкие концентрации жирорастворимых витаминов в сыворотке крови. Исследования копрограммы выявляет стеаторею.
• Эндоскопия ЖКТ. Слизистая оболочка кишечника при обычной диете имеет вид «желе-бланш» или «белой глазури». Гистологическое исследование биоптата кишечника выявляет насыщенные липидами энтероциты.
• Визуализирующие исследования. Для оценки изменений паренхимы печени выполняется ультразвуковое сканирование, эластография. Наличие дегенеративных поражений ЦНС выявляется с помощью МРТ. Характерные изменения сетчатки обнаруживаются с помощью фундоскопии, электроретинографии, флуоресцентной ангиографии.
• Генодиагностика. Подтверждающим диагностическим тестом выступает молекулярное тестирование путем секвенирования гена MTTP.

Дифференциальная диагностика

Дифдиагностика абеталипопротеинемии проводится с другими первичными гипохолестеринемиями: семейной гипобеталипопротеинемией, хиломикронемией, болезнью Танжера и др. Также исключаются другие синдромы со схожими гастроинтестинальными, неврологическими, гематологическими симптомами:

• врожденные синдромы мальабсорбции (гипоплазия ПЖ, недостаточность панкреатической липазы, энтерокиназы, муковисцидоз, синдром короткой кишки);
• нейроакантоцитоз;
• атаксия Фридрейха;
• спиноцеребеллярные дегенерации;
• наследственные сенсомоторные невропатии;
• изолированный пигментный ретинит;
• HARP-синдром;
• холестатические заболевания печени;
• гиповитаминоз Е.

Исследование липидного комплекса

Основополагающими принципами терапии АБЛ является изменение рациона питания и введение высоких доз жирорастворимых витаминов. Лечение, начатое в возрасте до 2 лет, помогает предотвратить неврологические и системные осложнения:

• Диетотерапия. Рекомендуется диета с ограниченным содержанием жиров (длинноцепочечных жирных кислот). Это помогает уменьшить желудочно-кишечные симптомы, улучшить усвоение других нутриентов, необходимых для роста и развития. В качестве диетической добавки назначается прием внутрь незаменимых жирных кислот, богатых ПНЖК (кукурузное, сафлоровое масло до 1 чайной ложки в день).
• Витаминотерапия. Показан прием токоферола, ретинола, бета-каротина, викасола, холекальциферола в возрастных дозировках. Анемия при абеталипопротеинемии редко требует лечения, но в некоторых случаях может потребоваться терапия витамином В12, фолиевой кислотой, препаратами железа.
• Трансплантация печени. В случае развития цирроза печени и критической печеночной недостаточности показана трансплантация донорского органа.

Абеталипопротеинемия - относительно редкое генетическое заболевание, не поддающееся окончательному излечению. Долгосрочный прогноз АБЛ вариабелен, зависит от возраста пациента на момент постановки диагноза, сроков начала лечения, характера мутаций.

Большинство осложнений можно предотвратить с помощью диеты с низким содержанием жиров и приема жирорастворимых витаминов. Напротив, отсутствие лечения может привести к потере трудоспособности, мобильности, зрения. Для прогнозирования рисков абеталипротеинемии у потомства возможно генетическое консультирование пациентов и родственников первой степени родства. Если известны патогенные варианты MTTP в семье, может быть предложено пренатальное и предимплантационное генетическое тестирование.