Ацерулоплазминемия

Ацерулоплазминемия относится к группе наследственных нейродегенераций с накоплением железа в мозге (ННЖМ). Это редкое заболевание, встречающееся с частотой 1 случай на 1-2 млн. взрослого населения. Первые клинические проявления возникают у взрослых людей в возрасте от 20 до 60 лет, причем мужчины и женщины болеют одинаково часто. Наряду с другими вариантами ННЖМ ацерулоплазминемия не теряет актуальности в практической неврологии и генетике ввиду сложностей диагностики, тяжести симптомов, необходимости комплексной пожизненной терапии больных.

Заболевание возникает при изменениях последовательности гена CP, который расположен на 3-й хромосоме в локусе 3q23-24. Этот ген обеспечивает выработку фермента церулоплазмина, который по химической структуре относится к группе медьсодержащих ферроксидаз. В современной генетике описано свыше 45 вариантов генетических аномалий, вызывающих ацерулоплазминемию. В основном встречаются различные виды точечных миссенс- и нонсенс-мутаций CP.

Аномальные последовательности CP передаются по аутосомно-рецессивному механизму наследования. Если оба родителя – носители мутантного аллеля, то риск рождения больного ребенка составляет 25% независимо от пола. С вероятностью 50% ребенок станет носителем одного аномального гена и сможет передать его потомству. Только в 25% случаев ребенок рождается полностью здоровым с нормальным набором аллелей гена CP.

Церулоплазмин – бета-глобулин, который содержит 6 ионов меди. Он преимущественно вырабатывается клетками печени, но также в небольших количествах синтезируется в лейкоцитах, нервной ткани, селезенке, бронхах и легких. Церулоплазмин содержится в плазме крови в концентрации 300-580 мг/л, присутствует в синовиальной жидкости и мышечной ткани. Рецепторы к этому ферменту расположены в большинстве тканей организма, что указывает на его важную физиологическую роль.

Белок имеет разнообразные функции, основные из которых – регуляция обмена меди и железа. Церулоплазмин связывает до 95% всей меди, содержащейся в организме, и транспортирует ее к клеткам. В метаболизме Fe фермент играет роль ферроксидазы – окисляет двухвалентное железо до трехвалентного, которое соединяется с трансферрином и участвует в синтезе гемоглобина. Кроме того, церулоплазмин проявляет антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства.

При ацерулоплазминемии этот фермент не вырабатывается, либо он синтезируется, но не выделяется клетками в кровь. В организме увеличивается число неиспользованного двухвалентного железа, которое начинает откладываться в печени, базальных ганглиях и коре головного мозга, сетчатке глаза, поджелудочной железе и других анатомических структурах. Скопления железа нарушают функционирование пораженных органов и вызывают разнообразные клинические проявления.

Тремор и гиперкинезы - характерные проявления ацерулоплазминемии

Неврологические признаки заболевания в основном связаны с поражением подкорковых ядер и мозжечка – структур, которые отвечают за мышечный тонус и двигательную активность. У больных возникают проявления атаксии: шаткая и неуверенная походка, заваливание на бок при ходьбе, размашистые неаккуратные движения. При ацерулоплазминемии наблюдаются нарушения мелкой моторики, крупный неровный почерк.

Поражение центральной нервной системы в 64% случаев сопровождается гиперкинезами – непроизвольными движениями. Они представлены тремором, гримасами лица вследствие неконтролируемого сокращения мышц, подергиваниями конечностей или всего тела. В 20% случаев ацерулоплазминемия вызывает признаки паркинсонизма: скованность и замедленность движений, дрожание головы и конечностей, нарушения равновесия.

Кроме неврологических симптомов, у больных наблюдаются нарушения кроветворения, обусловленные железодефицитом. Около 80% пациентов имеют микроцитарную анемию, которая вызвана низким поступлением железа в костный мозг и нарушением образования гемоглобина. Заболевание проявляется повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, одышкой при физической нагрузке, частыми эпизодами головокружения.

Ацерулоплазминемия нарушает работу многих внутренних органов, прежде всего поджелудочной железы. У 70% пациентов развивается сахарный диабет, который вызван снижением выработки инсулина в островковых бета-клетках. При неправильном или отсутствующем лечении нарушения углеводного обмена осложняются кетоацидозом, диабетической комой, микро- и макроангиопатией, полинейропатией. У больных также возрастает риск развития тяжелых бактериальных и грибковых инфекций.

В 76% случаев отложения железа в глазных яблоках вызывают дегенерацию сетчатки. Если изменения расположены в периферических отделах сетчатой оболочки, зрение не нарушается. При поражении центральной зоны (макулы) у больных снижается острота зрения, ухудшается восприятие цветов, появляются темные пятна перед глазами. У 60% пациентов с ацерулоплазминемией возникают различные когнитивные нарушения, в пожилом возрасте возможна тяжелая деменция.

Обследования проводится мультидисциплинарной командой врачей, в которую входит невролог, эндокринолог, гематолог, офтальмолог, генетик. При сборе анамнеза и физикальном осмотре определяют основные синдромы поражения ЦНС и других органов, подтверждают наследственный характер заболевания. Поскольку ацерулоплазминемия не имеет патогномоничных клинических проявлений, для постановки диагноза обязательно назначаются следующие исследования:

• Магнитно-резонансная томография. На снимках МРТ головного мозга обнаруживают зоны низкой интенсивности в таламусе, бледном шаре и хвостатом ядре, а также в коре мозжечка и больших полушарий. Эти очаги соответствуют отложениям железа в нервной ткани. Во время МРТ печени обнаруживают избыточное накопление железа, отсутствие признаков фиброза или цирроза.
• Генетическое тестирование. Для верификации диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование, которое определяет мутации CP. При подтверждении ацерулоплазминемии у больного рекомендуется консультация генетика для ближайших кровных родственников.
• Анализы крови. Для ацерулоплазминемии характерен низкий уровень церулоплазмина и сывороточного железа, повышение количества ферритина в плазме крови. В гемограмме обнаруживают снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества и малый размер эритроцитов. В биохимическом анализе крови определяют гипергликемию.

Дифференциальная диагностика

Ацерулоплазминемию дифференцируют с другими формами ННЖМ: болезнью Галлервордена-Шпатца, нейроферритинопатией, болезнью Куфора-Ракеба, ННЖМ-2 (PLAN) и ННЖМ-4 (MPAN). Симптомы заболевания необходимо отличать от признаков болезни Вильсона-Коновалова, наследственного гемохроматоза, хореи Гентингтона, наследственных спиноцеребеллярных атаксий, лекарственного паркинсонизма.

МРТ головного мозга

На современном этапе развития медицины нет этиотропных препаратов, которые способны устранить причины заболеваний из группы ННЖМ. При ацерулоплазминемии назначают симптоматическое лечение, которое уменьшает клинические проявления патологии, улучшает обмен веществ, повышает качество жизни больных. Терапевтическая схема подбирается индивидуально с учетом симптоматики и тяжести течения патологии. Основные направления лечения:

• Хелаторная терапия. Больным показано внутривенное и пероральное введение препаратов, которые связывают железо и ферритин, уменьшают отложение микроэлемента в печени и других органах.
• Антиоксидантная терапия. Лекарства с витамином Е и цинком назначаются для уменьшения окислительного стресса и повреждения тканей, замедления прогрессирования неврологических симптомов ацерулоплазминемии.
• Гемотрансфузии. Для повышения уровня церулоплазмина используют свежезамороженную плазму. При курсовом применении трансфузионная терапия усиливает эффект от применения хелатирующих агентов.
• Коррекция осложнений. При сахарном диабете назначают диетотерапию и инсулинотерапию. При выраженных признаках атаксии и гиперкинеза применяют бензодиазепины, блокаторы дофаминовых рецепторов, миорелаксанты.

Комплексная терапия позволяет контролировать симптомы, поэтому при неосложненном течении ацерулоплазминемии прогноз относительно благоприятный. Летальный исход возможен при осложнении болезни сердечной недостаточностью, декомпенсированным сахарным диабетом. Первичная профилактика предполагает генетическое консультирование. Вторичная профилактика включает регулярное диспансерное наблюдение больных, контроль показателей гликемии и работы сердца.