Аргинин-янтарная ацидурия (Аргининсукциниловая ацидурия, Дефицит аргининосукцинатлиазы)

Болезнь впервые описана в 1958 г. у трех человек из одной семьи. В современной генетике она является второй по частоте причиной нарушения обмена мочевины, уступая только недостаточности орнитинтранскарбамилазы. Аргинин-янтарная ацидурия встречается у одного ребенка на 70-218 тыс. новорожденных. В медицинской литературе она также известна под терминами «дефицит аргининосукцинатлиазы», «аргининсукциниловая ацидурия». Несмотря на редкость, патология не теряет актуальности ввиду тяжелого течения, высокого риска осложнений, необходимости проведения пожизненной терапии.

Аргининсукциниловая ацидурия возникает вследствие мутации гена ASL, расположенного на длинном плече 7-й хромосомы. Он состоит из 16 экзонов и 464 аминокислотных остатков, имеет молекулярную массу 52 кДа. Ген кодирует фермент аргининосукцинатлиазу, которая участвует в четвертом этапе цикла метаболизма мочевины. Мутации нарушают физиологическую функцию ASL, в результате чего снижается выработка энзима, ухудшается процесс расщепления азотистых соединений.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Оно возникает в тех случаях, когда ребенок получает по одной копии аномального гена ASL от каждого из родителей, которые являются бессимптомными носителями. В таком случае риск рождения младенца с аргинин-янтарной ацидурией составляет 25%. Еще 50% детей получат по одному мутантному аллелю, который смогут передать потомству. Только 25% новорожденных будут иметь нормальный набор аллелей ASL.

Орнитиновый цикл обмена мочевины состоит из шести последовательных реакций, в ходе которых токсичный аммиак превращается в мочевину и выводится из организма. В реализации каждого этапа метаболических превращений участвуют ферменты, дефицит или отсутствие которых вызывает серьезные нарушения. Аргининосукцинатлиаза (АСЛ) необходима на четвертом этапе для расщепления аргининосукцината до фумарата и аргинина.

При дефиците фермента аргининосукциновая кислота накапливается в плазме крови и в избыточных количествах выводится с мочой, вызывая состояние ацидурии. В организме возрастает концентрация ионов аммония, которые оказывают токсическое действие на структуры головного мозга. При дефиците АСЛ также нарушается образование аргинина – субстрата для синтеза оксида азота, полиаминов, глутамата и креатина, что обусловливает разнообразные системные проявления патологии.

Неонатальная аргинин-янтарная ацидурия

По срокам манифестации и особенностям клинического течения выделяют две формы болезни: неонатальную и позднюю. При неонатальном варианте заболевания новорожденные выглядят здоровыми в первые сутки жизни, но затем у них появляются симптомы: рвота, частые срыгивания, вялость, отказ от приема пищи. Вскоре присоединяется учащенное дыхание (тахипноэ), увеличение печени (гепатомегалия), повышенная ломкость волос и образование узелков на них (узловатый трихорексис).

Поздняя аргинин-янтарная ацидурия возникает в любом периоде жизни: от раннего детства до пожилого возраста. Манифестация болезни зачастую связана с острой инфекцией, сильным стрессом, употреблением большого количества белковой пищи. Для поздней формы типична эпизодическая гипераммониемия, которая вызывает недомогание (тошноту, слабость, нарушения сна, изменения поведения) или протекает бессимптомно и выявляется только при лабораторном обследовании.

Для обоих вариантов аргининсукциниловой ацидурии характерно токсическое поражение структур ЦНС. Основным признаком выступают когнитивные нарушения: задержка интеллектуального развития, ухудшение памяти, замедленное мышление, трудности с концентрацией внимания. При тяжелой интоксикации появляются эпизоды миоклонических, тонико-клонических или тонических судорог, которые чреваты травмами, остановкой дыхания, развитием рабдомиолиза.

Аргинин-янтарная ацидурия имеет тяжелые неврологические последствия. Поражение головного мозга проявляется задержкой психического развития, умственной отсталостью разной степени выраженности, нарушениями координации движений и пирамидной недостаточностью. Пациенты с таким диагнозом находятся в группе риска развития фармакорезистентной эпилепсии. Без своевременного лечения болезнь вызывает тяжелую энцефалопатию, летаргию, кому и летальный исход.

Заболевание сопровождается поражением печени в виде хронического гепатита, прогрессирующего фиброза, хронической печеночной недостаточности. При аргинин-янтарной ацидурии также наблюдается дефицит азота, который обуславливает сердечно-сосудистые осложнения. У пациентов зачастую развиваются артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, различные виды аритмий вследствие нарушения проводимости и возбудимости миокарда.

Поскольку манифестация аргинин-янтарной ацидурии в основном происходит в периоде новорожденности, на первом этапе обследования потребуется консультация неонатолога или педиатра. При подозрении на наследственный характер патологии больного направляют к медицинскому генетику. Для постановки диагноза проводят сбор анамнеза, полный физикальный и неврологический осмотр, после чего назначают комплекс исследований, таких как:

• МРТ головного мозга. При нейровизуализации определяется двусторонняя микрокистозная перивентрикулярная лейкомаляция, гиперинтенсивный сигнал в Т2-режиме, атрофия белого вещества. При осложненном течении аргинин-янтарной ацидурии на снимках обнаруживают признаки очаговых инфарктов мозга.
• Анализы крови. Патогномоничными признаками дефицита аргининосукцинатлиазы выступают: уровень аммиака свыше 150 мкмоль/л, концентрация цитруллина более 200-300 мкмоль/л, содержание аргинин-янтарной кислоты более 5 мкмоль/л. Для диагностики осложнений заболевания проводят почечные и печеночные пробы, протеинограмму
• Анализы мочи. Для скрининга применяют быстрые колориметрические тесты с хлоридом железа, нитропруссидом натрия. Диагноз ацидурии подтверждают при высоком уровне аргининосукцината (5-110 мкмоль/л), который измеряют при помощи высокоспецифичной жидкостной хроматографии, газовой хроматографии с массспектрометрией.
• Генетические тесты. Для идентификации мутаций ASL проводят молекулярно-генетическую диагностику методом секвенирования по Сэнгеру или с помощью технологии NGS (секвенирование нового поколения). Результаты исследования особенно важны при поздней форме патологии, стертой или атипичной клинической картине.

На современном этапе развития медицины возможна пренатальная диагностика аргинин-янтарной ацидурии, назначаемая при беременности у пары с отягощенным семейным анамнезом. Для исследования используют материал, полученный с помощью инвазивных процедур: амниоцентеза или биопсии хориона. Программа дородового обследования включает измерение уровня аргининосукцината, генетический анализ.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза необходимо исключить другие варианты патологий орнитинового цикла: недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы, дефицит орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемию I типа, недостаточность аргиназы и N-ацетилглютаматсинтетазы. Болезнь следует отличать от нарушений транспортных белков: HHH-синдрома, цитруллинемии II типа. Ключевым дифференциальным признаком дефицита ASL выступает повышение концентрации аргининосукцината.

Анализ крови на аммиак

Консервативная терапия

Пожизненное соблюдение диеты – один из основных методов контроля метаболических нарушений при дефиците АСЛ. В периоде младенчества используются лечебные аминокислотные смеси, для пациентов старшего возраста подбирается рацион с ограничением потребления белков. Для восполнения недостатка аргинина применяются пищевые добавки. В случае обострения аргинин-янтарной ацидурии потребуется ограничение приема белков в течение 24-48 часов, инфузионная терапия.

Медикаментозное лечение назначается пациентам, у которых не удается достичь стойкой компенсации заболевания с помощью диеты. При частых эпизодах гипераммониемии применяются средства, связывающие аммиак, которые уменьшают эндогенную интоксикацию, препятствуют поражению печени и головного мозга. Для коррекции артериальной гипотензии рекомендованы донаторы оксида азота. При неврологических осложнениях потребуется когнитивная реабилитация, логопедическая коррекция.

Экспериментальное лечение

В 2024 году ученые Хельсинского университета сообщили о разработке инновационной генной терапии для устранения дефекта ASL. В ее основе лежит молекулярная технология CRISPR-Cas9, которая позволяет точечно редактировать изменения в геноме. С помощью такого метода в экспериментальных условиях удалось остановить патологический путь метаболизма и снизить уровень аргинин-янтарной кислоты. Лечение находится на этапе исследований, поэтому оно пока недоступно для клинической практики.

При тяжелой гипераммониемии рассматривается применением контролируемой терапевтической гипотермии, которая обладает нейропротективным эффектом и уменьшает поражение ЦНС. Также исследуются методы коррекции генной патологии с помощью стволовых клеток. Одним из альтернативных и применяемых на практике способов лечения является ортотопическая трансплантация печени, но эта операция остается технически сложной для проведения у младенцев.

Диетотерапия и поддерживающая фармакотерапия позволяют контролировать аргинин-янтарную ацидурию, уменьшить частоту обострений. Прогноз более благоприятный при поздней форме заболевания, тогда как неонатальный вариант патологии ассоциирован с высоким риском стойких психических и интеллектуальных нарушений, инвалидизации пациентов. Профилактика включает медико-генетическое консультирование семей с отягощенной наследственностью, проведение пренатальной диагностики.