Аргининемия (Аргиназная недостаточность, Дефицит аргиназы)

Аргининемия (аргиназная недостаточность, дефицит аргиназы) относится к первичным гипераммониемиям. Впервые болезнь была описана в 1969 году немецким врачом Х.Г. Терхеггеном. Из всей группы расстройств орнитинового цикла аргининемия является самой редкой и наиболее доброкачественной. Точная распространенность заболевания неизвестна. Примерная частота встречаемости – 1 на 1 000 000 человек. На сегодняшний день имеются сведения о 260 зарегистрированных случаев.

Аммиак является токсичным продуктом обмена белков. Его обезвреживание происходит в клетках печени. Этот процесс называется орнитиновым циклом и протекает в несколько этапов, включающих различные биохимические превращения. На последнем этапе в митохондриях гепатоцитов под действием фермента аргиназы происходит гидролиз аргинина с образованием нетоксичных продуктов – орнитина и мочевины.

В основе развития аргининемии лежит мутация гена ARG1, ответственного за образование аргиназы, в результате чего нарушается процесс обезвреживания аммиака, возникает нарастание концентрации аргинина, а затем и аммиака в крови. Ген локализован на 6 хромосоме (6q23.2). Клиническая манифестация заболевания происходит в случае передачи ребенку мутантной копии гена от обоих родителей, являющихся бессимптомными носителями. Спровоцировать гипераммониемию могут инфекции, высокое содержание белка в рационе питания, применение некоторых лекарственных препаратов,

Генетический дефект одного из ферментов орнитинового цикла у людей с гипераргининемией приводит к гипераммониемии. Ее негативное воздействие на организм многогранно. В первую очередь затрагивается энергетический обмен. Аммиак, нарушая баланс биохимических преобразований между аминокислотами и кетокислотами, значительно подавляет цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) – основного источника АТФ (главной энергической молекулы) в организме.

Больше всего страдает нервная ткань как наиболее чувствительная к гипоэнергетическому состоянию. Вследствие дефицита субстратных соединений, угнетается выработка нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина и пр.), из-за чего ухудшается передача нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе.

Связывая ионы водорода, аммиак вызывает защелачивание крови (метаболический алкалоз). Вследствие этого кислород прочнее связывается с гемоглобином и хуже проникает в клетки – развивается тканевая гипоксия. Этим отчасти можно объяснить патологоанатомические изменения в головном мозге, напоминающие таковые при ишемических поражениях.

Аммиак стимулирует синтез глутамина в нервной ткани, из-за чего повышается осмотическое давление в нейронах и нейроглиальных клетках. Это провоцирует их отек и набухание. Однако в виду того, что при аргининемии цикл мочевины затрагивается на последнем этапе, тяжесть вышеперечисленных патологических процессов чаще не такая выраженная, как при других формах первичных гипераммониемий (дефиците карбамоилтрансферазы, цитруллинемии и т.д.).

Гипертонус у ребенка с аргининемией

Так как заболевание носит наследственный характер, клинические симптомы дефицита аргиназы начинают проявляться уже с грудного возраста (6 месяцев), редко с момента рождения. С нарастанием концентрации аммиака появляются раздражительность, ухудшение сна, рвота. Возникает гипертонус мышц, доходящий до спастической диплегии, из-за чего ребенок не может стоять на ногах.

Вследствие продолжающейся аммиачной интоксикации ЦНС возникают атаксия, тремор, резкие хаотичные, сменяющиеся медленными и извивающимися движения кистями рук и стопами (хореоатетоз). Характерны задержка роста и физического развития (у 100% больных). При аргининемии страдает и психомоторное развитие – возникает дефицит внимания и гиперактивность, когнитивные и поведенческие нарушения.

Аргининемия довольно редко приводит к тяжелым неблагоприятным последствиям (например, угнетения сознания вплоть до комы не происходит), если сравнивать ее с другими наследственными нарушениями орнитинового цикла. Из основных осложнений можно отметить микроцефалию, умственную отсталость, возникающие эпилептические припадки (у 60-75% пациентов). Из-за выраженной спастичности мышц нижних конечностей утрачивается способность к самостоятельному передвижению, также возможны неконтролируемое мочеиспускания и дефекации.

Курацию пациентов с гипераргининемией осуществляют педиатры и детские неврологи. Очень важную роль при обследовании занимает неврологический осмотр – оценка когнитивных функций, мышечного сопротивления при пассивном движении конечностей. Для подтверждения диагноза назначаются следующие исследования:

• Исследование орнитинового цикла. В крови отмечается повышенное содержание аммиака и высокий PH (алкалоз). В крови и спинномозговой жидкости определяется повышенный уровень аргинина. Активность фермента аргиназы в эритроцитах значительно снижена или полностью отсутствует.
• Анализы мочи. Для аргининемии характерная увеличенная концентрация оротовой кислоты в моче, что может быть использовано для дифференцирования с дефицитом орнитин-транскарбамоилазы. Также выявляется аминоацидурия – повышенная экскреция с мочой лизина, цистина, глицина и пр.
• Генетические исследования. Молекулярно-генетическим анализом у больных с аргининемией обнаруживается мутация ARG1.
• Церебральная МРТ. При нейровизуализации в запущенных случаях отмечается отек, атрофия коры головного мозга.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика аргининемии проводиться с детским церебральным параличом и другими наследственными формами неврологических нарушений. Также может потребоваться отдифференцировать аргининемию от других расстройств цикла мочевины.

Исследование цикла мочевины

Консервативная терапия

Пациенты с установленным диагнозом обязательно должны быть госпитализированы в стационар. Этиотропной и патогенетической терапии аргининемии на сегодняшний день не разработано. Все имеющие методы лечения носят симптоматический и паллиативный характер. К ним относятся:

• Диетотерапия. В первую очередь необходимо ограничить поступления с пищей белка, как основного субстрата образования аммиака. Калорийность пищи компенсируется за счет увеличения доли жиров и углеводов. Полный отказ от белка крайне не рекомендуется, так как это может спровоцировать процессы катаболизма, то есть распада собственных белков организма и усугублению гипераммониемии.
• Обезвреживание аммиака. Для связывания и нейтрализации токсических эффектов аммиака применяются бензоат, фенилацетат или фенилбутират натрия.
• Противоэпилептические ЛС. При возникновении судорожных припадков применяются противоэпилептические препараты. Максимально следует избегать назначения вальпроевой кислоты, так как она провоцирует гипераммониемию.
• Гемодиализ. Для устранения выраженной гипераммониемии назначается гемодиализ.

Экспериментальное лечение

Продолжаются исследовательские работы по поиску и разработке эффективных лекарственных препаратов для лечения аргининемии. Имеются положительные результаты клинических исследований заместительной ферментной терапии пелигированной человеческой аргиназы. Перспективной является возможность генной терапии – использование мРНК, редактирование гена ARG1 при помощи синтетических аденовирусов.

Для большинства пациентов с аргининемией при своевременном диагностировании и назначении лечения прогноз остается благоприятным. Чаще удается добиться высокой продолжительности жизни. При ранней манифестации и позднем обращении за помощью вследствие интоксикации ЦНС аммиаком поражения могут остаться необратимыми, что сильно ухудшает прогноз в плане качества жизни больного.

Первичная профилактика аргигинемии состоит в пренатальной диагностике и прерывании беременности. В качестве вторичной профилактики существует расширенный неонатальный скрининг при помощи тандемной масс-спектрометрии, которая позволяет оценить концентрацию аргинина и активность аргиназы. Людям с уже установленным диагнозом, в случае возникновении каких-либо других заболеваний, при подборе лекарственного препарата следует отдавать предпочтение тем, которые не метаболизируются в печени.