Врожденный гиперинсулинизм (Незидиобластоз)

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – редкое заболевание, которое встречается с частотой 1 случай на 30-50 тыс. населения. В закрытых общинах с большим количеством близкородственных браков распространенность патологии достигает 1 случай на 2500 человек. Без медицинской помощи врожденный гиперинсулинизм приводит к персистирующим гипогликемиям и инвалидизирующим неврологическим осложнениям, поэтому он не теряет актуальности в практической эндокринологии и педиатрии. Состояние наиболее опасно для детей первого года жизни, у которых происходит активное развитие головного мозга и становление всех его функций.

Врожденный гиперинсулинизм формируется при аномалиях генов, которые кодируют работу бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В современной генетике описано множество вариантов мутаций, вызывающих гиперсекрецию инсулина, однако в 30-40% случаев выявить патологию не удается даже с помощью молекулярно-генетических тестов. Все гены, отвечающие за появление моногенных ВГИ, подразделяют на 4 группы:

• Кодирующие АТФ-зависимый канал. Гены ABCC8 и KCNJ11 – самая распространенная причина врожденного гиперинсулинизма, которая вызывает 40-60% всех случаев. Они расположены на коротком плече 11-й хромосомы, могут быть доминантными и рецессивными.
• Компоненты других ионных каналов. Гены SLC16A1, CACNA1D, KCNQ1 кодируют каналы, регулирующие обмен калия и кальция, обеспечивающие поступление пирувата в бета-клетки.
• Ферменты. В эту группу относят большое количество генов: GLUD1, GCK, HADH, UCP2, PGM1, HK1, PMM2. Они кодируют энзимы, которые участвуют в обмене глюкозы и гликогена, регулируют образование энергетических молекул, необходимых для синтеза гормонов.
• Факторы транскрипции. Гены HNF4A, HNF1A, FOXA2 контролируют экспрессию различных белков в клетках печени и поджелудочной железы, усиливают их активность и способствуют развитию врожденного гиперинсулинизма.

В отдельную категорию выделяют синдромальный врожденный гиперинсулинизм, который возникает как компонент различных генетических заболеваний. Гиперсекреция инсулина встречается при синдромах Беквита-Видемана, Ашера, Сотоса и Кабуки. Вторичный вариант ВГИ зачастую развивается как осложнение внутриутробного периода и родов: диабетической фетопатии, задержки развития, сепсиса, асфиксии при рождении.

За выработку инсулина отвечают бета-клетки в эндокринном отделе поджелудочной железы – островках Лангерганса. Они активизируются при повышении концентрации глюкозы крови (гипергликемия), что обеспечивает выработку около 50% от общего количества гормона. В регуляции выработки вещества также участвуют гормоны-инкретины, соматотропный гормон, эстрогены, лептин. Контроль синтеза инсулина происходит на уровне транскрипции мРНК и трансляции белка.

При врожденном гиперинсулинизме генные мутации вызывают нарушения на разных этапах регуляции выработки инсулина, вследствие чего начинается бесконтрольный синтез гормона. Количество вещества периодически или постоянно повышено, несмотря на сниженный уровень глюкозы, поэтому у пациентов возникают состояния гипогликемии. Глюкоза – универсальное топливо для клеток, от ее дефицита страдают все органы, прежде всего головной мозг.

В практической эндокринологии и эндокринной хирургии используют морфологическую классификацию врожденного гиперинсулинизма, которая учитывает локализацию и объем поражения поджелудочной железы. Такой подход имеет решающее значение при выборе тактики лечения. Существует 3 формы ВГИ:

• Диффузная. Самый распространенный вариант, который встречается в 50-60% случаев заболевания, характеризуется тотальным поражением островковых бета-клеток.
• Очаговая. Проявляется локальным поражением эндокринной ткани, которое затрагивает зону не более 1,5 см в диаметре. Очаговый врожденный гиперинсулинизм наблюдается в 30-40% случаев и в основном связан с мутациями ABCC8, KCNJ11.
• Атипичная. Редкий вариант ВГИ, который наблюдается у 5-10% пациентов. При атипичной форме сочетаются гистологические признаки диффузного и очагового поражения.

Гипогликемия у ребенка

Большинство случаев заболевания манифестирует в первые недели жизни ребенка, характеризуется персистирующей или транзиторной гипогликемией. При легких формах патологии возможен поздний дебют в возрасте до 3-х лет и мягкое течение с преходящими гипогликемическими состояниями. Для ВГИ характерны гипогликемии натощак, но при некоторых формах избыточный синтез инсулина связан с приемом пищи, физической нагрузкой.

Адренергические признаки гипогликемии связаны с избыточной активностью катехоламинов на фоне снижения уровня глюкозы. Они проявляются плаксивостью, раздражительностью, агрессивностью, повышенной потливостью. Нейрогликопеническая симптоматика обусловлена нехваткой глюкозы в головном мозге. Для нее характерна слабость, сонливость, снижение концентрации внимания, судорожный синдром. В неонатальном периоде бывает мышечная гипотония и нарушения дыхания.

Тяжесть врожденного гиперинсулинизма определяется типом генной мутации. Аномалии генов ABCC8 и KCNJ11 вызывают тяжелые формы заболевания, которые устойчивы к медикаментозной терапии и дебютируют в первые дни жизни пациента. Патология GCK проявляется заболеванием средней степени тяжести и вариабельной клинической картиной. Остальные разновидности мутаций характеризуются мягким течением, хорошим ответом на терапию.

При синдромальной форме гиперинсулинизма наблюдаются типичные черты лица и сопутствующие пороки развития. Для болезни Беквита-Видемана характерна макросомия, эмбриональные опухоли, пупочная грыжа. При синдроме Кабуки черты лица ребенка напоминают маску, возникают множественные аномалии скелета и кардиоваскулярной системы. Болезнь Сотоса проявляется патогномоничными изменениями лицевого скелета, ускоренным ростом, умственной отсталостью.

Персистирующая гипогликемия при врожденном гиперинсулинизме становится причиной необратимого повреждения клеток головного мозга вследствие нехватки питательных веществ и энергии. Чем раньше формируется такое состояние, тем тяжелее его проявления. У детей наблюдается задержка речевого и интеллектуального развития, нарушения глотания, ухудшение зрения и слуха. В редких случаях возникает детский церебральный паралич, эпилепсия, коматозное состояние.

Судороги, нарушение сознания, агрессивность и другие симптомы требуют помощи детского невролога. После первичной консультации пациента направляют на обследование к детскому эндокринологу, врачу-генетику. При физикальном осмотре могут определять стигмы дизэмбриогенеза, повышение массы тела, задержку психомоторного развития. Расширенная программа обследования включает следующие методы:

• Анализы крови. Уровень инсулина свыше 2 мкМЕ/мл в сочетании с гипогликемией ниже 3 ммоль/л и снижением уровня кетоновых тел менее 1,5 ммоль/л – основные критерии для диагностики врожденного гиперинсулинизма. Дополнительно проводят анализы на С-пептид, уровни электролитов крови, гормоны (соматотропин, кортизол, тиреотропный гормон).
• Провокационные пробы. «Золотой стандарт» подтверждения диагноза ВГИ – проба с голоданием, длительность которой определяется возрастом и весом пациента. Дополнительно проводят пробу с глюкагоном, пробу с белковой и глюкозной нагрузкой, чтобы исключить постпрандиальную гипогликемию.
• ПЭТ-КТ. Исследование с меченым изотопом L-дигидроксифенилаланина используется для выявления гиперактивных клеток поджелудочной железы, определения морфологической формы врожденного гиперинсулинизма. Его специфичность достигает 96%, чувствительность составляет 85%.
• Нейровизуализация. Детям с судорожным и синдромом проводится нейросонография, электроэнцефалография. Чтобы исключить органическое поражение головного мозга, назначается компьютерная или магнитно-резонансная томография.
• Гистологическая диагностика. Исследования биопсийного материала проводят интраоперационно для определения вида гиперинсулинизма. При ВГИ бета-клетки имеют полиморфные и гиперхромные ядра, размер которых увеличен в 2-3 раза от нормы. В некоторых ядрах обнаруживается экспрессия Ki-67.
• Генетическое исследование. Молекулярно-генетическое тестирование проводится для подтверждения заболевания, выявления его морфологические формы. Наличие у ребенка стигм дизэмбриогенеза требует выполнения расширенного генетического анализа для выявления врожденных синдромов.

Дифференциальная диагностика

При подозрении на врожденный гиперинсулинизм в первую очередь дифференцируют моногенные, вторичные и синдромальные варианты заболевания. Необходимо исключить эндогенный гиперинсулинизм при инсулиноме, токсическую гипогликемию, надпочечниковую недостаточность. Гипогликемические состояния после еды требуют дифференциальной диагностики с дефектами ферментов углеводного обмена (галактоземия, непереносимость фруктозы), аутоиммунным инсулиновым синдромом.

Анализ крови на инсулин

Медикаментозная терапия

Для фармакотерапии используют препараты с инсулиностатическим действием, которые уменьшают эффекты гормона на клетки и препятствуют развитию гипогликемии. Медикамент первой линии – диазоксид, который нормализует работу АТФ-зависимых калиевых каналов. Он назначается в комбинации с диуретиками для профилактики задержки жидкости. Лекарства второй линии: глюкагон, аналоги соматостатина, блокаторы кальциевых каналов.

Медикаментозное лечение исполняется регулярным мониторингом гликемии и общего состояния здоровья пациента для оценки эффекта, предупреждения осложнений. Главный критерий результативности консервативной терапии – достижение устойчивого уровня глюкозы крови выше 3,5-4 ммоль/л (эугликемия). Также определяется умеренные нарастание кетоновых тел, повышается способность выдерживать небольшие голодные промежутки.

Хирургическое лечение

Радикальный метод коррекции гипогликемических состояний – резекция поджелудочной железы. При фармакорезистентном диффузном ВГИ показана субтотальная панкреатэктомия с удалением 95-98% островкового аппарата. Если у пациента диагностируется очаговый вариант гиперинсулинизма, проводят частичную резекции органа – операцию, которая обеспечивает выздоровление без существенных нарушений гормональной функции.

После хирургического лечения диффузного врожденного гиперинсулинизма в 95% случаев развивается сахарный диабет и экзокринная панкреатическая недостаточность. Для коррекции состояния назначается пожизненная заместительная терапия инсулином, препаратами пищеварительных ферментов. Таким пациентам необходимо соблюдать стандартные рекомендации по составу и режиму питания, как и при классической форме диабета 1-го типа.

Исход заболевания зависит от его формы и чувствительности к лечению. Наилучших результатов достигают при очаговом ВГИ, который завершается полным выздоровлением после хирургического вмешательства. Диффузный вариант болезни имеет благоприятный прогноз при фармакочувствительности, сомнительный – при резистентности к медикаментозному лечению. Учитывая генетическую природу врожденного гиперинсулинизма, меры первичной профилактики не разработаны.