Наследственный эллиптоцитоз (Наследственный овалоцитоз)

Эллиптоцитоз (овалоцитоз) был впервые описан американским терапевтом и физиологом М. Дресбахом в 1904 году. Спустя 20 лет была установлена наследственная природа заболевания. В современной гематологии болезнь встречается с частотой 1 случай на 2000-4000 населения, причем в группе повышенного риска находятся люди африканского, средиземноморского и азиатского происхождения. Наибольшая частота наследственного эллиптоцитоза зафиксирована в странах Западной Африки – от 1% до 2% местного населения имеют соответствующие изменения морфологии эритроцитов.

Болезнь относится к группе врожденных гемолитических анемий, которые обусловлены дефектами эритроцитарных мембран (мембранопатиями). Она возникает при мутациях генов, кодирующих образование и функции белков клеточного цитоскелета. В результате этого нарушается эластичность мембран эритроцитов, и они утрачивают нормальную двояковогнутую форму. Наследственный эллиптоцитоз ассоциирован с мутациями трех генов, таких как:

• SPTA1 (65% случаев). Ген расположен на 1-й хромосоме и кодирует альфа-спектрин – основной белок, формирующий структурный каркас эритроцитов.
• SPTB (30%). Ген локализован на 14-й хромосоме и отвечает за образование бета-спектрина – еще одного ключевого компонента в структуре эритроцитарных мембран.
• EPB41 (5%). Ген находится на 1-й хромосоме и обеспечивает образование специфического белка 4.1, входящего в состав клеточных мембран эритроцитов.

По молекулярному механизму аномалии делятся на миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, дупликации, инсерции. Они передаются по аутосомно-доминантному механизму, за исключением специфической мутации α-LELY, которая наследуется по аутосомно-рецессивному пути. Если мутантный аллель находится в обеих хромосомах из одной пары, такая мутация называется гомозиготной и является предиктором тяжелого течения эллиптоцитоза. Гетерозиготные варианты чаще протекают в легкой форме.

В норме эритроциты имеют форму двояковогнутого диска, обладают высокой эластичностью и механической устойчивостью. Благодаря этому они способны многократно изменять конфигурацию при прохождении через мелкие капилляры и быстро восстанавливать свою исходную форму. Такие свойства обеспечиваются мембранным цитоскелетом, основу которого составляют α- и β-спектрин, актин, белок 4.1 и другие структурные компоненты.

При наследственном эллиптоцитозе нарушаются связи между элементами цитоскелета, прежде всего взаимодействие спектриновых тетрамеров между собой и с актиновыми узлами. Мембраны пораженных клеток утрачивают прочность и устойчивость к повторным деформациям. Под действием гемодинамических нагрузок эритроциты постепенно вытягиваются в продольном направлении и приобретают стойкую овальную (эллипсоидную) форму.

Аномальные клетки хуже проходят через микроциркуляторное русло, задерживаются в синусах селезенки. Это приводит к преждевременному разрушению эритроцитов макрофагами и развитию внесосудистого гемолиза. Со временем у больных с тяжелым наследственным эллиптоцитозом развивается хроническая гемолитическая анемия, компенсаторный ретикулоцитоз, гипербилирубинемия и спленомегалия.

Анемический синдром при наследственном эллиптоцитозе

У 80-90% пациентов болезнь протекает без клинических проявлений и обнаруживается случайно при проведении лабораторного обследования. Бессимптомный вариант эллиптоцитоза чаще встречается при гетерозиготных мутациях, при которых не происходит выраженного нарушения структуры мембранного цитоскелета. Компенсаторные возможности костного мозга покрывают убыль клеток крови, поэтому уровень гемоглобина остается нормальным или незначительно снижается.

При симптомных формах эллиптоцитоза возникают признаки хронического гемолиза и анемического синдрома. Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, плохую переносимость физических нагрузок, головокружение и одышку. Кожные покровы и слизистые оболочки становятся бледными, при интенсивном гемолизе возможно желтушное окрашивание склер глаз и кожи. Для заболевания характерно увеличение селезенки, сопровождающееся дискомфортом в левом подреберье.

Помимо классического наследственного эллиптоцитоза, выделяют редкие атипичные формы, которые отличаются по клиническим проявлениям. Наиболее тяжелым вариантом патологии является пиропойкилоцитоз, который дебютирует в детском возрасте, характеризуется выраженной гемолитической анемией, высоким ретикулоцитозом и желтухой. Вследствие хронической анемии при наследственном пиропойкилоцитозе возможна грубая задержка роста и физического развития.

Овалоцитоз Юго-Восточной Азии (меланезийский эллиптоцитоз) преимущественно встречается у населения регионов, эндемичных по малярии. Он характеризуется легкой формой гемолиза, отсутствием клинических проявлений, развитием устойчивости к возбудителю Plasmodium falciparum. Сфероцитарный эллиптоцитоз проявляется одновременным наличием в крови округлых и овальных деформированных эритроцитов, легким или умеренным гемолизом.

Большинство случаев наследственного эллиптоцитоза имеют благоприятное течение, не нарушают физическое и интеллектуальное развитие больных. Осложнения возникают при тяжелых формах заболевания, преимущественно у пациентов с пиропойкилоцитозом. Негативные последствия представлены дефицитом витаминов группы В, выраженной спленомегалией, образованием пигментных камней в желчном пузыре, отставанием в росте и появлением скелетных аномалий.

При длительно существующей гемолитической анемии возможно образование трофических язв в области лодыжек, которые вызваны нарушением циркуляции крови и хронической гипоксией тканей. При Юго-Восточном подтипе эллиптоцитоза у некоторых больных развивается поражение почек ­– дистальный тубулярный ацидоз. Он характеризуется стойким метаболическим ацидозом, гипокалиемией, нефрокальцинозом, болями в мышцах и костях.

Больные с анемическим синдромом проходят первичное обследование у терапевта или педиатра, после чего получают направление к врачу-гематологу. При сборе анамнеза учитывается семейная история болезни, наличие эпизодов желтухи неясного генеза. При осмотре оценивают цвет кожи и слизистых, нутритивный статус, размеры селезенки, уровень физического развития. Для подтверждения диагноза при наследственном эллиптоцитозе используются следующие методы:

• Гемограмма. При легких формах болезни наблюдается умеренный ретикулоцитоз, который компенсирует показатели красной крови. При более тяжелых вариантах заболевания определяется анемия разной степени тяжести, изменение среднего объема эритроцитов.
• Микроскопия мазка крови. Ключевой метод диагностики, с помощью которого определяют эллипсовидные (овальные) клетки. Их доля составляет от 15% до 100% от общего числа эритроцитов. Изредка обнаруживают другие аномалии клеточной морфологии: анизоцитоз, сфероцитоз, стоматоцитоз.
• Тестирование на гемолиз. В биохимическом анализе крови выявляют повышение фермента ЛДГ и непрямого билирубина, снижение уровня гаптоглобина. Для исключения других причин гемолитической анемии проводится проба Кумбса, электрофорез гемоглобина, тест на глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу.
• Молекулярно-генетический анализ. Исследования специфических мутаций, связанных с эллиптоцитозом, выполняется в специализированных лабораториях. Определение типа генетической аномалии позволяет подтвердить окончательный диагноз, установить тип наследования и форму заболевания.
• УЗИ органов брюшной полости. Эхосонография назначается для оценки размеров печени и селезенки, выявления пигментных желчных конкрементов и других висцеральных осложнений хронического гемолиза. По показаниям ультразвуковое исследование дополняют проведением КТ или МРТ органов живота.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска необходимо исключить другие варианты врожденных гемолитических анемий. Эллиптоцитоз дифференцируют с болезнью Минковского-Шофара, акантоцитозом, дефицитом Г-6-ФДГ и пируваткиназы, серповидноклеточной анемией и талассемией. Дифференциальную диагностику также проводят с приобретенными болезнями: аутоиммунными гемолитическими анемиями, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, железодефицитной анемией.

Изменение морфологии эритроцитов при наследственном эллиптоцитозе

Терапевтическая тактика определяется клиническим вариантом заболевания, степенью гемолиза, выраженностью анемического синдрома. Большинство пациентов с бессимптомным и легким течением болезни не нуждаются в лечении и находятся под динамическим наблюдением врача-гематолога. Таким больным рекомендован периодический контроль лабораторных показателей крови и биохимических маркеров гемолиза.

При хроническом компенсированном эллиптоцитозе проводится поддерживающая терапия: препараты фолиевой кислоты и витамина В12, полноценное питание, ограничение факторов, провоцирующих обострение заболевания. При развитии клинически значимой анемии проводятся трансфузии эритроцитарной массы. Основным методом радикальной коррекции тяжелых форм патологии является спленэктомия – удаление селезенки.

Бессимптомный наследственный эллиптоцитоз не вызывает осложнений, имеет благоприятный прогноз. У большинства больных с выраженным гемолизом также удается достичь хорошего качества жизни благодаря поддерживающей терапии и своевременным трансфузиям. Семьям, в которых имеются случаи эллиптоцитоза, рекомендуется медико-генетическое консультирование на этапе планирования беременности для оценки риска передачи мутации.