Наследственный панкреатит

Впервые наследственный панкреатит бы описан в 1952 году американскими врачами M. Комфортом и A. Стейнбергом, которые наблюдали за семьей с 4 подтвержденными и 2 предполагаемыми случаями поражения поджелудочной железы. На сегодня известно несколько сотен семей и несколько тысяч пациентов с таким диагнозом. Наследственный панкреатит преимущественно встречается в США и европейских странах, что объясняют не только расовыми особенностями распространения патологии, но и более высоким качеством диагностики в этих регионах.

Наследственный панкреатит в 90% случаев возникает при мутациях R122H и N29I в гене катионического трипсиногена (PRSS1-ген). Позже были установлены более 30 других типов поражения гена PRSS1. Все они имеют аутосомно-доминантный тип наследования и пенетрантность 40-80%, поэтому проблемы с поджелудочной железой выявляются у многих членов семьи, в которой присутствует генетическая аномалия. Наиболее важные в клинической практике виды мутаций:

• R122H. Повышает устойчивость активного трипсина к гидролизу, запускает процессы неконтролируемой активации ферментов и аутодеструкции панкреатической паренхимы.
• N29I. Нарушает взаимодействие фермента с основным защитным фактором – панкреатическим ингибитором трипсина, вследствие чего каскад ферментной активации развивается в ускоренном темпе.
• R122C. Как и вариант R122H, эта мутация вызывает чрезмерную активацию трипсиногена, но обладает более мягким воздействием на обмен энзимов, вызывает умеренные структурные изменения паренхимы.
• E79K. Особый вид мутации, при котором уровень и свойства катионического трипсиногена остаются в пределах нормы, но наблюдается быстрая активация других химических форм фермента.
• A16V. Не влияет на активацию трипсиногена, однако в 4 раза повышает агрессивность конечного метаболита – трипсина, что способствует повреждению паренхимы при наследственном панкреатите.

В панкреатическом соке есть 3 вида трипсиногена: катионный, анионный, мезотрипсиноген. У здоровых людей соотношение катионной и анионной форм профермента составляет 1:1,5, что обеспечивает достаточную активность энзимов и полноценное переваривание белковой пищи. При этом катионный трипсиноген имеет повышенную склонность к самопроизвольной активации и устойчивость к аутолизу, поэтому он признан более агрессивным.

При наследственном панкреатите и мутациях PRSS1 в поджелудочной железе возрастает удельный вес катионного трипсиногена. Он накапливается внутри органа, где может спонтанно превращаться в зрелую форму и запускать каскад активации других панкреатических энзимов (эластазы, карбоксипептидазы, химотрипсина, фосфолипазы). Они провоцируют воспаление и начинают разрушать собственные ткани железы, вызывая типичную картину панкреатита.

Наследственный панкреатит

Первый пик манифестации заболевания приходится на возраст 3-5 лет. Второй пик выявляемости в 18-25 лет нередко совпадает с началом употребления алкоголя. Первые признаки наследственного панкреатита сходны с клиникой острого приступа воспаления поджелудочной железы. Возникают сильные опоясывающие боли в верхних отделах живота, многократная рвота, метеоризм. Также повышается температура тела, наблюдается тахикардия, потливость, сильная слабость.

У подростков и взрослых наследственный панкреатит протекает по типу хронического воспаления. Он имеет длительные периоды ремиссии, которые сменяются обострениями, обусловленными влиянием факторов риска. Боли в животе, расстройство стула и другие классические симптомы возникают при злоупотреблении жирной пищей, алкоголем, сдобной выпечкой и сладостями. Пусковым фактором также выступает сильный стресс, интоксикация, патология гепатобилиарной системы.

Около 80% пациентов с наследственным панкреатитом переживают по два обострения в год длительностью свыше 48 часов. Когда поражение тканей железы прогрессирует, развиваются признаки панкреатической недостаточности. У больных наблюдается выраженная стеаторея – неоформленный «жирный» кал с неприятным запахом, который плохо смывается со стенок унитаза. Также в испражнениях появляются примеси непереваренной пищи.

Наследственный панкреатит – серьезная проблема в клинической гастроэнтерологии и онкологии, поскольку он в 50-70 раз повышает риск развития рака поджелудочной железы. Онкопатология диагностируется у 5% больных, причем кумулятивный риск развития опухоли достигает максимума после 60-65 лет. Субклиническое течение заболевания – дополнительный фактор риска, поскольку больные не обращаются к врачу вовремя, и у них успевает реализоваться накопленный онкогенный потенциал.

При панкреатите патология затрагивает все отделы железы, поэтому спустя 8-10 лет у 20% пациентов развивается сахарный диабет. Он обусловлен нарушением структуры островков Лангерганса, которые выделяют инсулин. В 60-80% случаев диагностируют кальцификацию поджелудочной железы, у 5-10% людей определяют псевдокисты. К менее распространенным осложнениям наследственной формы панкреатита относят тромбозы воротной, селезеночной и нижней полой вены.

Клинические проявления панкреатита требуют консультации детского или взрослого гастроэнтеролога. Заподозрить наследственную форму заболевания удается при детальном сборе анамнеза и выявлении близких родственников со сходными симптомами. По клиническим и анамнестическим данным невозможно поставить окончательный диагноз, поэтому пациенты проходят расширенное обследование:

• УЗИ поджелудочной железы. При ультразвуковой диагностике определяют гиперэхогенность паренхимы, уменьшение органа в размерах, множественные кальцификаты и расширение панкреатических протоков. Для наследственного панкреатита характерны выраженные структурные изменения даже у юных пациентов. Для уточнения данных УЗИ назначают КТ или МРТ поджелудочной железы.
• ЭРХПГ. Эндоскопическое инвазивное исследование используют для детальной визуализации системы панкреатических протоков, выявления их расширения и признаков гипертензии. Также по данным эндоскопии обнаруживают кальцификацию в органе. Еще одна задача ЭРХПГ – диагностировать состояние билиарной системы, чтобы исключить другие причины панкреатита.
• Генетическая диагностика. Молекулярно-генетическая диагностика для выявления аномалий в структуре гена PRSS1 – «золотой стандарт» для подтверждения наследственного панкреатита. При обнаружении мутации рекомендуют провести исследование ближайшем кровным родственникам, у которых с большой долей вероятности присутствует такая же патология.
• Лабораторные анализы. Для оценки функций поджелудочной железы назначают копрологическое исследование с количественным определением жира в кале, анализ на фекальную эластазу-1, дыхательный тест для измерения активности панкреатической липазы. Диагностика эндокринной недостаточности проводится по уровню глюкозы натощак, гликированного гемоглобина, инсулина и глюкагона.

Дифференциальная диагностика

Для постановки диагноза наследственного панкреатита необходимо исключить другие более распространенные причины патологии поджелудочной железы. Дифференциальную диагностику проводят с алкогольным панкреатитом, желчнокаменной болезнью, гиперлипидемией, гиперпаратиреоидизмом. Состояние дифференцируют с другими наследственными заболеваниями: дефицитом альфа1-антитрипсина, муковисцидозом, синдромами Швахмана-Даймонда и Йохансона-Близзарда.

УЗИ поджелудочной железы

Консервативная терапия

Этиотропное лечение пока не разработано. При обострении наследственного панкреатита используют стандартную терапевтическую программу, которая идентична таковой при других видах хронического панкреатита. Пациентам назначают препараты для купирования болевого синдрома и растворы для детоксикации, по показаниям проводят антибиотикотерапию. Для нормализации работы пищеварительной системы вводят строгие ограничения в питании с последующим расширением диеты.

В качестве базового лечения назначают заместительную терапию панкреатическими ферментами. Они показывают высокую эффективность: улучшают пищеварение, угнетают панкреатическую секрецию и тем самым снижают количество катионического трипсиногена. Наилучший эффект демонстрируют лекарства нового поколения в виде минимикросфер, которые содержат высокую концентрацию ферментов и действуют целенаправленно в 12-перстной кишке.

При нарушениях эндокринной функции и развитии панкреатогенного сахарного диабета необходим подбор режима инсулинотерапии. Регулярные инъекции гормонов поддерживают стабильный уровень глюкозы крови, снижают риск диабетических осложнений. Для повышения комфорта пациентов рассматривают вопрос установки инсулиновой помпы. Одновременно с инсулинотерапией назначают рациональную диету с учетом гликемического и инсулинового индекса продуктов.

Хирургическое лечение

Оперативное вмешательство используют при наличии крупных псевдокист, кальцификатов, аденокарциномы поджелудочной железы. Хирургическое лечение предполагает резекцию органа или его полное удаление (радикальную панкреатэктомию) с иссечением окружающих лимфатических узлов и клетчатки. В редких случаях назначают профилактическую панкреатэктомию для пациентов старше 30 лет с предраковыми изменениями и высоким риском развития онкопатологии.

Отдаленный исход зависит от своевременности диагностики наследственного панкреатита, выраженности клинических проявлений и структурных изменений. Увеличение стажа заболевания и прогрессирование панкреатической недостаточности – неблагоприятные признаки, которые сопряжены с высоким риском диабета, аденокарциномы. Профилактика заключается в обследовании всех членов семьи, генетическом консультирование пар при планировании беременности.