Гистидинемия

Клинические проявления гистидинемии были впервые описаны американским педиатром Х. Гадими в 1961 г., современное название болезнь получила спустя год благодаря его коллеге В. Ауэрбаху и соавторам. По разным данным, частота заболевания колеблется от 1:10000 до 1:100000 новорожденных, в Японии его распространенность составляет 1:9600, в канадском Квебеке – 1:8600. Существенных половых различий среди больных детей не обнаружено. Диагностика гистидинемии затруднена, что обусловлено неспецифической симптоматикой и сложностью выявления биохимических отклонений рутинными лабораторными методами.

Заболевание возникает при отсутствии, критическом снижении или недостаточной активности фермента гистидазы в крови. Причиной гистидинемии выступает мутация гена HAL на длинном плече 12-й хромосомы. Патология имеет наследственный характер, передается аутосомно рецессивным путем: признаки появляются у детей через поколение, половых различий среди заболевших нет. Новые данные показывают возможность Х-сцепленного наследования гистидинемии.

Гистидин относится к незаменимым аминокислотам для младенцев первого года жизни, поскольку организм ребенка не способен его синтезировать в достаточных количествах. У пациентов постарше и взрослых он считается условно заменимым веществом. В норме аминокислота подвергается трансформации до уроканиновой кислоты и имидазолпропионата, конечными продуктами метаболизма являются глутамин, аммиак и метил-ТГФК (коферментная форма витамина В9).

При гистидинемии происходит метаболический блок в начале цепи биохимических реакций, поэтому обмен гистидина протекает по другому пути с участием гистидиндекарбоксилазы. Однако большая часть аминокислоты накапливается в свободном виде в крови и моче. Также в организме повышается уровень имидазолуксусной и имидазолпировиноградной кислот, которые обладают нейротоксичностью.

В клинической педиатрии врачи в основном сталкиваются с типичной формой заболевания, когда наблюдается дефицит фермента в печени и коже одновременно. В редких случаях заболевание протекает атипично в слудующих вариантах:

• Дефицит гистидазы в печени. При этом в коже наблюдается нормальная активность энзима, что частично компенсирует его нехватку в печени. Заболевание протекает в более легкой форме.
• Промежуточная форма. Наблюдается неполный блок биохимического пути превращения гистидина, который вызван умеренным снижением активности гистидазы. Симптомы возникают позже, они менее специфичны, тяжелые осложнения не развиваются.
• Сочетание с гипераланинемией. Формируется при двойном дефекте ферментов, которые отвечают за преобразование гистидина и аланина. Патология наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется критическими нарушениями в периоде младенчества.

Заболевание отличается полиморфными клиническими признаками: у одних детей оно протекает бессимптомно, у других вызывает тяжелые органные и психоневрологические нарушения. Сроки появления первых симптомов варьируются от периода новорожденности до 16-летнего возраста. При полном отсутствии фермента патологические проявления наблюдаются уже в первые 3-4 месяца жизни ребенка.

Ранние признаки гистидинемии включают нарушение моторного и психического развития, потерю ранее приобретенных навыков. Дети утрачивают интерес к окружающему миру, проявляют агрессию. Поражение ЦНС манифестирует генерализованными судорогами, также родители могут замечать патологический гипер- или гипотонус мышц конечностей. Более 50% пациентов с гистидинемией имеют нарушения речи и интеллектуального развития вплоть до тяжелой умственной отсталости.

У пациентов с аминоацидопатиями наблюдаются типичные изменения внешности, вызванные патологиями пигментного обмена. Из-за сниженной выработки меланина такие дети с рождения имеют очень светлую кожу (соответствует первому фототипу по Фитцпатрику), светло-русые или практические белые волосы на голове, ресницах, бровях и других участках тела. Также у пациентов с гистидинемией светло-серые или голубые глаза.

При отсутствии своевременного и корректного лечения гистидинемия прогрессирует. Токсическое влияние на ЦНС провоцирует постепенное нарастание клиники отека мозга. При этом у ребенка есть риск сдавления ствола мозга с нарушением витальных функций, разобщения коры и подкорковых структур ЦНС. В редких случаях гистидинемия сопровождается врожденными аномалиями развития почек и костей, железодефицитной анемией, что усугубляет состояние пациента.

Биохимическое исследование мочи

Первичное обследование ребенка проводит врач-неонатолог или педиатр. Для получения полной картины заболевания необходимо уточнить у родителей сроки и особенности появления симптомов, выяснить семейный анамнез, случаи генетических заболеваний у ближайших родственников. При физикальном осмотре обращают внимание на антропометрические данные, неврологический статус пациента. Для подтверждения гистидинемии назначаются следующие исследования:

• Анализ крови. Основной признак заболевания – повышение уровня гистидина в крови более 120 мкмоль/л, при полном метаболическом блоке показатели достигают 290-1420 мкмоль/л. Наивысший уровень аминокислоты определяется натощак и после физической нагрузки. Одновременно с этим в крови уменьшается количество уроканиновой кислоты.
• Анализ мочи. Для гистидинемии характерно повышенное содержание свободного гистидина и имидазолпирувата. Второе вещество определяется при помощи цветной реакции с хлоридом железа и дает такую же окраску, что и фенилпируват, что требует от врача особой внимательности при интерпретации результатов.
• Фармакологические пробы. Для уточнения диагностической информации проводится пероральный нагрузочный тест с раствором хлорида L-гистидина. Ребенку дают выпить смесь и делают анализы уровня гистидина через 1, 2, 4, 6 и 24 часа. При гистидинемии наблюдается длительное накопление свободной аминокислоты в организме.
• Исследование биоптатов. Для максимально точного подтверждения диагноза рекомендуется анализ образцов кожи и печени. В лаборатории определяется угнетение активности фермента в обоих биоптатах при типичной форме гистидинемии либо нормальный уровень энзима в коже и сниженный – в печени (при атипичной форме).

Заболевание может быть диагностировано пренатально у беременных, в семье которых встречались случи гистидинемии. С этой целью назначается амниоцентез для исследования активности гистидазы в амниотической жидкости. При генетической аминоацидопатии уровень фермента будет снижен. Ранняя диагностика позволяет выработать тактику родоразрешения и характер вскармливания новорожденного, чтобы предупредить развитие клинической симптоматики.

Дифференциальная диагностика

Практикующему педиатру необходимо отличать гистидинемию от других видов наследственных аминоацидопатий. Клиническая картина заболевания схожа с фенилкетонурией – более часто встречающейся патологией, для исключения которой требуется проведение специфических биохимических исследований. Также необходимо исключить цитруллинемию, орнитинемию, болезнь «кленового сиропа». В сложных случаях показана консультация генетика.

Консервативная терапия

Единственный способ коррекции патологических проявлений заболевания – ограничение поступления гистидина с пищей. Диетотерапия должна обеспечивать минимальную потребность детского организма в аминокислоте (около 16-34 мг/кг массы тела в сутки). Полное исключение гистидина невозможно, учитывая его важность для процессов роста и развития. Характер вскармливания зависит от возраста ребенка:

• В первом полугодии жизни оптимальное питание – материнское молоко, при невозможности грудного вскармливания назначаются адаптированные детские смеси.
• Во втором полугодии жизни вводится прикорм в те же сроки, что и для здоровых детей. При этом первым блюдом должны быть овощные пюре, а продукты животного происхождения дают в ограниченных количествах под контролем биохимических показателей крови и мочи.
• На втором году жизни ребенка и позже нужно придерживаться пищевых ограничений: уменьшить количество мяса (говядина, курятина), яиц и молочных продуктов в рационе.

Диетотерапия показывает высокую эффективность в устранении судорожного синдрома при гистидинемии. Однако она не помогает устранить интеллектуальные и речевые нарушения, которые возникают из-за поздней диагностики или быстропрогрессирующего поражения головного мозга. В этом случае к лечению детей привлекают невролога, психолога, логопеда и коррекционного педагога. По показаниям назначают симптоматические медикаменты.

Вероятность регресса симптоматики зависит от формы болезни и своевременности начала диетотерапии. Наилучший прогноз для пациентов с промежуточным вариантом гистидинемии, у которых редко возникают психоневрологические осложнения. При типичной тяжелой форме болезни есть вероятность интеллектуального снижения вплоть до инвалидности. Учитывая наследственный характер патологии, эффективные меры профилактики пока не разработаны.