Изолированный гликогеноз сердца (Гликоген-ассоциированная кардиомиопатия, Синдром PRKAG2)

Клинические проявления заболевания впервые описаны во второй половине ХХ века, а в 2001 году был картирован ген, отвечающий за развитие изолированного гликогеноза сердца. В практической кардиологии также используются синонимичные названия патологии: сердечный гликогеноз, синдром PRKAG2, гликоген-ассоциированная кардиомиопатия. Состояние встречается крайне редко, поэтому точные эпидемиологические данные отсутствуют. Предполагается, что гликогеноз присутствует у 1% больных с комбинацией гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и нарушений внутрисердечной проводимости.

Изолированный гликогеноз сердца возникает в связи с мутацией гена PRKAG2, располагающегося на 7-й хромосоме в локусе 7q36. Он кодирует гамма-2-субъединицу АМФ-активируемой протеинкиназы – фермента, который участвует в процессах клеточного метаболизма, в том числе регулирует хранение и утилизацию глюкозы. Самые распространенные варианты генетических аномалий: 905G>A (р.Arg302Gln) – причина 57% всех случаев заболевания, c.143A>T(Asn488ile) – 21% случаев.

Гликоген-ассоциированная кардиомиопатия имеет наследственный характер. Мутантные аллели передаются по аутосомно-доминантному механизму, поэтому для развития заболевания ребенку достаточно получить один аномальный ген от одного из родителей. Для синдрома PRKAG2 характерна высокая пенетрантность, однако выраженность клинических проявлений существенно варьирует даже среди членов одной семьи, имеющих одинаковую мутацию.

АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) – основной внутриклеточный регулятор энергетического обмена. В кардиомиоцитах она отвечает за транспорт и утилизацию глюкозы, окисление жирных кислот, синтез и распад гликогена, обеспечивая условия для сокращения и расслабления миокарда. Регуляторная гамма-2-субъединица, кодируемая геном PRKAG2, связывает молекулы АМФ и АТФ, определяет энергетический баланс клеток.

При изолированном гликогенозе сердца изменяется структура гамма-2-субъединицы и нарушается активность фермента. В результате изменяются процессы транспорта и внутриклеточного метаболизма глюкозы, что становится причиной избыточного накопления гликогена в кардиомиоцитах. Вещество откладывается в виде крупных вакуолей, вызывая гипертрофию клеток и утолщение миокарда без дезорганизации миофибрилл.

Накопление гликогена негативно влияет на проводящую систему сердца и фиброзное кольцо атриовентрикулярного клапана. Заболевание сопровождается появлением аномального проводящего пути (волокна Mahaim), вследствие чего возникает преждевременное возбуждение желудочков. Мутация PRKAG2 также воздействует на сигнальные пути кардиомиоцитов, процессы сократимости и клеточного ремоделирования, провоцируя прогрессирующую гипертрофию миокарда.

Перебои в работе сердца

Клинические проявления изолированного гликогеноза сердца возникают в детском, подростковом или молодом возрасте, однако у части пациентов заболевание протекает бессимптомно. Основные диагностические критерии: гипертрофическая кардиомиопатия, синдром преждевременного возбуждения желудочков (у 67% больных), синоатриальные и атриовентрикулярные блокады (в 44% случаев), суправентрикулярная тахикардия (у 38% пациентов), фибрилляция и трепетание предсердий (23% случаев).

На ранних стадиях изолированного гликогеноза больных беспокоит сердцебиение, перебои в работе сердца, головокружение, одышка и снижение переносимости физических нагрузок. При патологиях атриовентрикулярной проводимости возникают синкопальные состояния. В случае развития тахиаритмий пациенты жалуются на эпизоды сильного сердцебиения, сопровождающиеся резкой слабостью, головокружением, потемнением в глазах.

Клиническая картина зависит от типа мутации PRKAG2. Для варианта Arg302Gln характерны ранние нарушения атриовентрикулярной проводимости, развитие синдрома WPW. При мутации Asn488Ile наблюдается тяжелая гипертрофия миокарда с относительно поздним возникновением аритмий. Редкий вариант с.1592G>A (р.Arg531Gln) ассоциирован с манифестацией симптомов в младенческом возрасте, тяжелым течением и быстрым прогрессированием болезни.

По мере прогрессирования заболевания развивается хроническая сердечная недостаточность, обусловленная выраженной гипертрофией миокарда и постепенным снижением сократительной функции. Наиболее опасное последствие изолированного гликогеноза сердца – внезапная сердечная смерть, которая возникает у 8,7% больных. Она ассоциирована с жизнеугрожающими формами аритмий и преимущественно регистрируется у молодых пациентов (средний возраст 33 года).

Нарушения проводящей системы со временем прогрессируют до полной атриовентрикулярной блокады, вследствие чего более 40% больных нуждаются в имплантации постоянного кардиостимулятора. При синдроме PRKAG2 повышен риск тромбоэмболических осложнений, обусловленных фибрилляцией предсердий, поэтому в данной группе пациентов нередко возникают ишемический инсульт, инфаркт миокарда, острая мезентериальная ишемия.

На первом этапе пациент проходит комплексное обследование у врача-кардиолога, после выявления характерных признаков наследственной болезни к диагностике привлекают медицинского генетика. При сборе анамнеза уточняют возраст появления первых симптомов, случаи гипертрофической кардиомиопатии и внезапной смерти среди кровных родственников. Для постановки диагноза при изолированном гликогенозе сердца назначаются следующие методы исследования:

• Электрокардиография. При регистрации кардиограммы определяют признаки патологического возбуждения желудочков: укорочение интервала PQ, наличие дельта-волны, расширение комплекса QRS. По данным ЭКГ также выявляют наличие внутрисердечных блокад, тахиаритмию и другие виды нарушений ритма. По показаниям диагностику дополняют суточным мониторированием по Холтеру.
• Эхокардиография. С помощью УЗИ сердца обнаруживают концентрическую или асимметричную гипертрофию миокарда, которая преимущественно затрагивает левый желудочек. На поздних этапах гликогеноза визуализируется вторичная дилатация сердечных камер. Результаты функциональной ЭхоКГ важны для оценки уровня сердечного выброса, степени снижения сократительной способности миокарда.
• МРТ сердца. Магнитно-резонансная томография проводится для детального изучения структуры сердечной мышцы, размеров камер органа. При гликогенозе результаты исследования показывают выраженную мышечную гипертрофию с минимальными признаками фиброза.
• Молекулярно-генетическая диагностика. Определение мутантного аллеля PRKAG2 играет решающую роль в подтверждении изолированного гликогеноза сердца. В таких случаях выполняется мультигенное тестирование для одновременного сканирования различных генов, провоцирующих кардиомиопатии и другие органические патологии сердца.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска необходимо исключить другие виды кардиомиопатий, ассоциированных с WPW-синдромом и аритмиями. В этот список входят болезни Данона, Фабри и Помпе, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, миопатия Салиха, синдромы Кернса-Сейра, MELAS и MERRF. Дифференциальную диагностику проводят с амилоидозом сердца, кардиальным саркоидозом, некомпактным миокардом левого желудочка, различными вариантами метаболической кардиомиопатии.

Электрокардиография

Этиотропная терапия синдрома PRKAG2 отсутствует. Больным назначают поддерживающее лечение в соответствии с современными принципами коррекции гипертрофической кардиомиопатии. Врачебная тактика направлена на замедление прогрессирования сердечной недостаточности, коррекцию нарушений ритма и проводимости, снижение вероятности внезапной смерти.

Препаратами первой линии считаются β-адреноблокаторы, при наличии противопоказаний или недостаточной эффективности используют блокаторы кальциевых каналов. При сердечной недостаточности лечение проводят с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, диуретиков и других препаратов по показаниям. Для профилактики тромбоэмболических осложнений назначают антикоагулянты, антиагреганты.

Для восстановления нормального ритма и проводимости подбирают антиаритмические препараты. При симптомных тахиаритмиях и наличии дополнительных путей проведения выполняют радиочастотную катетерную абляцию. Полная атриовентрикулярная блокада требует имплантации постоянного электрокардиостимулятора. При терминальной сердечной недостаточности, рефрактерной к медикаментозному лечению, единственным радикальным методом является трансплантация сердца.

Исход заболевания определяется типом мутации, сроками появления первых признаков, степенью тяжести аритмии и сердечной недостаточности. При ранней диагностике, комплексной терапии и динамическом наблюдении у большинства больных удается контролировать течение изолированного гликогеноза сердца, снизить риск внезапной смерти от кардиологических осложнений. Профилактика направлена на генетическое консультирование и тестирование родственников пациента.