Изовалериановая ацидемия (Изовалериановая ацидурия)

Изовалериановая ацидемия (ацидурия) относится к группе редких метаболических расстройств: частота ее встречаемости в США и разных странах Европы не превышает 1 случая на 60-150 тыс. людей. В медицинской литературе представлены подробные описания не более 100 случаев болезни. В России отсутствуют актуальные статистические данные по этому заболеванию. Несмотря на редкость, изовалериановая ацидемия представляет важную проблему для практической педиатрии, что обусловлено тяжестью течения болезни и необходимостью максимально ранней диагностики.

Заболевание возникает вследствие точечной мутации в гене IVD, который расположен на длинном плече 15 хромосомы (локус q13-q15) и отвечает за выработку фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы. Генетическая аномалия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для развития болезни необходимо, чтобы оба родителя были носителями аномального гена. При этом риск изовалериановой ацидемии будет составлять 25% при каждой беременности, независимо от пола ребенка.

Энзим изовалерил-КоА-дегидрогеназа, выработка которого снижается при изовалериановой ацидурии, участвует в реакциях обмена лейцина. Аминокислота относится к алифатическим соединениям с разветвленной боковой цепью, принадлежит к незаменимым веществам и попадает в организм извне с продуктами питания. В процессе биохимических превращений из лейцина образуется изовалерил-КоА, который затем трансформируется в 3-метилкротонил-КоА.

Нарушение образования 3-метилкронил-КоА является основным патогенетическим звеном изовалериановой ацидемии. Метаболический блок приводит к избыточному накоплению промежуточных продуктов обмена: изовалериановой, 3-гидроксиизовалериановой, мезаконовой и метилянтарной кислот. Они оказывают токсическое действие на организм, прежде всего поражают головной мозг, печень, костный мозг.

Изовалериановая ацидемия

Для данного нарушения аминокислотного обмена характерно кризовое течение с приступами кетоацидоза. Обострения провоцируются патологиями желудочно-кишечного тракта, инфекционными болезнями, лихорадкой. Триггером для проявления признаков изовалериановой ацидурии также выступает повышенная физическая или психоэмоциональная нагрузка, вакцинация, погрешности в пищевом рационе: высокобелковая диета, низкокалорийное и несбалансированное питание.

Метаболический криз проявляется многократной рвотой, отказом от еды, тахикардией. На поражение головного мозга указывает сонливость и летаргия, угнетение рефлексов, судорожный синдром. Патогномоничным признаком изовалериановой ацидемии называют специфический запах мочи («сырный», «потных ног»). Клинические проявления могут возникать с первых дней жизни при неонатальной форме либо в течение первых 2-х лет при хроническом интермиттирующем варианте болезни.

Метаболические круизы при изовалериановой ацидурии отличаются быстрым и тяжелым поражением центральной нервной системы, в результате чего угнетение сознания трансформируется в коматозное состояние. Ситуация усугубляется кетоацидозом и гипогликемией, вследствие чего в остром периоде болезни летальность составляет до 30%. Фульминантное течение заболевания более характерно для неонатальной формы.

Последствием хронического варианта ацидемии является отставание в психомоторном развитии. Если коррекция метаболических нарушений не проводится вовремя, у ребенка наблюдаются разные степени умственной отсталости, неспособность к обучению, нестабильное психическое состояние. Характерно развитие симптоматической эпилепсии. Возможно поражение внутренних органов: тубулярная дисфункция по типу синдрома де Тони-Дебре-Фанкони, острый панкреатит.

Обследование детей с признаками метаболических заболеваний проводится неонатологом или врачом-педиатром, в дальнейшем для постановки диагноза потребуется консультация генетика. При физикальном осмотре обнаруживают гипорефлексию, угнетение сознания, несоответствие массы тела возрастной норме. При подозрении на патологию обмена аминокислот проводится расширенное обследование, в программу которого входят:

• Инструментальная визуализация. Неврологические симптомы требуют проведения нейросонографии, КТ или МРТ головного мозга, чтобы исключить гидроцефалию, внутричерепные кровоизлияния, родовые травмы головы. Судорожный синдром является показанием к проведению электроэнцефалографии (ЭЭГ).
• Анализы крови. В период криза биохимическое исследование показывает гипераммониемию, гипогликемию, тяжелый кетоацидоз. В гемограмме определяют анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Анализ методом масс-спектрометрии демонстрирует повышение уровня изовалериалкарнитина в крови.
• Анализы мочи. С помощью тандемной масс-спектрометрии определяют повышение концентрации изовалериановой кислоты и ее производных, в том числе изовалериалглицина. В моче наблюдается высокий уровень гидроксимасляной кислоты, отражающей состояние кетоза.
• Молекулярно-генетическая диагностика. Определение мутации в гене IVD – основной способ подтверждения изовалериановой ацидемии. Диагностика проводится не только пациентам с характерными симптомами метаболического криза, но и их родным братьям и сестрам.
• Пренатальная диагностика. Если родители являются носителями мутантного гена, рекомендовано проводить обследование еще на этапе беременности. Для подтверждения или исключения метаболического заболевания показана биопсия хориона с последующим молекулярно-генетическим анализом. Также целесообразна предимплантационная диагностика, если родители прибегают к процедуре ЭКО.

Дифференциальная диагностика

Изовалериановую ацидемию дифференцируют с другими видами заболеваний, при которых нарушается обмен разветвленных аминокислот:

• болезнью «кленового сиропа»;
• гипервалинемией;
• метилмалоновой ацидемией;
• пропионовой ацидемией.

В рамках комплексного обследования необходимо исключить дефекты орнитинового цикла, гипоксически-ишемическую энцефалопатию, внутриутробные инфекции и пороки развития головного мозга.

Скрининг на врожденные метаболические заболевания

Большинство детей поступают к педиатру в состоянии метаболического криза, который требует неотложной терапии в рамках стационара. Лечебные мероприятия направлены на устранение процессов гиперкатаболизма, связывание и выведение токсических кислот из организма, восстановление водно-электролитного баланса. С этой целью проводятся следующие методы терапии:

• Диетотерапия. В первые 1-3 суток от начала криза используется лечебное питание смесями без содержания лейцина, по показаниям проводят зондовое или парентеральное введение нутритивных компонентов. По мере улучшения состояния в рацион постепенно вводят натуральный белок.
• Детоксикация. Для связывания и удаления органических кислот применяют препараты с карнитином и глицином. Лекарства уменьшают содержание изовалериановой кислоты и других токсических метаболитов, предупреждают патологию головного мозга и способствуют нормализации показателей гомеостаза.
• Коррекция ацидоза. Для выравнивания уровня рН крови при ацидемии применяются щелочные буферные растворы, объем которых рассчитывается по специальной формуле с учетом массы тела ребенка и степени кетоацидоза. Дополнительно применяют щелочное питье, в том числе минеральные воды.
• Инфузионная терапия. Для устранения дегидратации и гипераммониемии проводят инфузии физиологического раствора, гипертонического раствора глюкозы в комбинации с инсулином, препаратов аргинина и цитруллина (при содержании аммиака крови свыше 200 мкмоль/л).

После стабилизации состояния переходят на поддерживающую терапию, которая проводится пожизненно. Главным направлением лечения изовалериановой ацидурии является диета с ограниченным поступлением лейцина. Для детей первого года жизни используют грудное вскармливание или лечебные молочные смеси, для пациентов старшего возраста разрабатывается низкобелковый рацион питания. Терапию дополняют препаратами левокарнитина, витаминами группы В.

В дальнейшем ребенок находится на диспансерном учете у педиатра. В рамках комплексной терапии требуется регулярный контроль лабораторных показателей, нутритивного статуса, параметров физического и психического развития. Эффективность лечения определяют по уровню аминокислот в крови и наличии продуктов метаболизма изовалериановой кислоты в моче. Детям с психомоторными нарушениями потребуются дополнительные консультации олигофренопедагога и психолога.

Отдаленные последствия и прогноз заболевания во многом зависят от своевременности диагностики. При выявлении ацидемии в неонатальном периоде и немедленном начале лечения у 85% детей удается контролировать болезнь и избежать когнитивных расстройств. При поздней диагностике до 55% пациентов имеют интеллектуальные нарушения и инвалидность. Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании семейных пар, имеющих отягощенную наследственность.