Нейрональный цероидный липофусциноз

Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) признан одной из самых частых наследственных дегенеративных патологий ЦНС. Он поражает структуры головного мозга, приводит к инвалидности в раннем возрасте. Болезнь встречается с частотой 1 случай на 25000 новорожденных, регистрируется на всех континентах, не имеет существенных половых и расовых различий. Учитывая гетерогенность генетических и клинических форм, диагностика представляет сложную задачу для детской неврологии, поэтому пациенты не всегда получают лечение вовремя.

Липофусциноз — наследственное заболевание, которое возникает при мутациях в генах, кодирующих лизосомальные белки и регулирующих биохимические процессы в клетках. На сегодня описано более 360 возможных вариантов генетических аномалий, которые объединяются в 14 форм НЦЛ. В основе заболевания лежит необратимое прогрессирующее поражение головного мозга, в результате чего нарушаются высшие психические функции, работа органов чувств, моторные функции тела.

Нейрональный цероидный липофусциноз имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Для его развития необходимо наличие мутантных аллелей у обоих родителей. В такой ситуации риск рождения больного ребенка составляет 25%. В 50% случаев по наследству передается один мутантный ген – ребенок становится носителем, еще 25% новорожденных не имеют генетических отклонений. Исключение составляет НЦЛ 4-го это типа, который наследуется по аутосомно-доминантному механизму.

Многие варианты цероидного липофусциноза вызваны патологиями ферментов, которые локализованы в лизосомах. Энзимы отвечают за расщепление липопротеинов (отделение липидного остатка), поэтому при их недостаточности нарушается обмен белков. В результате в нейронах скапливаются большие количества липофусцина. Реже накопление токсического вещества обусловлено патологией белков эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы.

Липофусцин представляет собой флуоресцирующий пигмент, который обладает токсическим действием на клетки центральной нервной системы. К нему наиболее чувствительны ГАМК-ергические структуры коры больших полушарий, ядер мозжечка и таламуса. Это объясняет ранее появление аномальной электрической активности мозга. Липофусцин накапливается в цитосомах, образуя характерный паттерн, определяемый при электронной микроскопии.

Нарушение психоречевого и моторного развития

Заболевания систематизируют по типу мутации и присваивают порядковые номера: NCL1, NCL2 и т.д. Некоторые патологии имеют второе название по имени ученых, впервые описавших или детально изучивших патологию: болезнь Баттена, Янского-Бильшовского, Сантавуори-Халтиа. В практической неврологии наибольшее значение имеет классификация по времени появления симптоматики, согласно которой выделяют следующие клинические формы:

• Врожденная (CNCL). Признаки патологии дебютируют в первые часы после рождения ребенка. У новорожденного возникают генерализованные судорожные приступы, дыхательная и полиорганная недостаточность.
• Инфантильная (INCL). Первые признаки наблюдаются в периоде от 6 до 24 месяцев жизни. В редких случаях нейрональный цероидный липофусциноз манифестирует на первом полугодии жизни.
• Поздняя инфантильная (LINCL). Дебют происходит в возрасте 2-4 лет, к 6 годам у большинства детей развиваются тяжелые неврологические нарушения, атрофия вещества головного мозга и мозжечка.
• Ювенильная (JNCL). Явные симптомы нейродегенеративного процесса появляются в возрасте 4-8 лет, хотя минимальные изменения могут присутствовать в раннем возрасте.
• Взрослая (ANCL). Болезнь манифестирует у взрослых, но изредка первые признаки появляются у детей. От предыдущих вариантов она отличается длительным малосимптомным течением и менее тяжелыми клиническими проявлениями, поэтому больные живут намного дольше.

Большинство клинических форм нейронального цероидного липофусциноза манифестируют судорожным синдромом. Судороги представлены генерализованными приступами или подергиванием отдельных групп мышц. Со временем пароксизмы становятся частыми и продолжительными, не купируются стандартными противоэпилептические препаратами. Состояние сопровождается снижением мышечного тонуса в конечностях, асимметрией сухожильных рефлексов, неустойчивостью при стоянии и ходьбе.

Второй характерный признак нейронального цероидного липофусциноза – задержка психомоторного развития. С момента дебюта происходит стремительный регресс существующих навыков. Дети имеют речевые нарушения, зачастую не понимают обращенную к ним речь и просьбы. В тяжелых случаях наблюдается полное отсутствие продуктивного контакта, неспособность к самостоятельному питанию, множественное нарушение рефлекторной деятельности.

Сроки появления симптоматики зависят от вида НЦЛ. При поздней инфантильной и юношеской формах в первые годы жизни ребенок развивается нормально, не имеет существенных отклонений в психическом и физическом развитии. При инфантильном варианте липофусциноза состояние ухудшается намного раньше, когда еще не успевают сформироваться устойчивые речевые и интеллектуальные навыки. Наиболее тяжело протекает врожденная форма, при которой дети живут несколько недель.

Спустя несколько лет после манифестации липофусциноза развивается грубая деменция, ребенок полностью утрачивает способность к социализации. Еще одно типичное осложнение – прогрессирующее ухудшение зрения, которое к 4-6 годам (при инфантильной форме) завершается полной слепотой. На поздних стадиях болезни обнаруживается декортикационная/децеребрационная ригидность, тяжелая фармакорезистентная эпилепсия. Пациенты нуждаются в пожизненном квалифицированном уходе.

Появление судорог и задержка физического развития у ребенка – показания к неотложной консультации детского невролога. Чем раньше проведено полное обследование и установлен точный диагноз, тем больше шансов продлить жизнь пациента, замедлить нейродегенеративные изменения. Для выявления патогномоничных маркеров нейронального цероидного липофусциноза назначается:

• МРТ головного мозга. На снимках определяется атрофия коркового вещества, подкорковых структур, тканей мозжечка. Для НЦЛ также характерно повышение интенсивности сигнала в белом веществе вокруг желудочков мозга, снижение интенсивности в зоне таламуса и базальных ганглиев.
• Электроэнцефалография. При липофусцинозе определяют угнетение амплитуды основного ритма, нарушение формирования сонных веретен. В режиме бодрствования наблюдается ослабление реакции на пробы с открыванием и закрыванием глаз. Некоторые виды болезни проявляются спайками, медленно-волновыми комплексами на ЭЭГ.
• Специальные методы диагностики. Для подтверждения НЦЛ проводится электронная микроскопия биоптатов, определение уровня липосомальных ферментов в лейкоцитах крови или культуре фибробластов. На финальном этапе выполняется молекулярно-генетическое исследование, чтобы определить вид мутации, подтвердить наличие цероидного липофусциноза.

Дифференциальная диагностика

Заболевание дифференцируют с другими видами лизосомных болезней накопления: мукополисахаридозами, муколипидозами, гликопротеинозами и сфинголипидозами. Повторные судорожные приступы требуют исключения височной и лобной эпилепсии, синдрома Леннокса-Гасто. При ранней манифестации болезни дифференциальная диагностика проводится с родовыми повреждениями ЦНС, перинатальной гипоксией, врожденными пороками развития головного мозга.

Консультация детского невролога

Консервативная терапия

Ранее пациентам с диагнозом НЦЛ было доступно только симптоматическое лечение, но с 2018 года используется новейшая методика заместительной ферментной терапии. Специальные препараты вводятся интравентрикулярно, чтобы нормализовать процессы обмена липопротеинов, уменьшить накопление липофусцина в клетках. Терапия показывает обнадеживающие результаты, но пока применяется ограниченно ввиду дороговизны, законодательных сложностей.

Также используют симптоматические средства, основные из которых – препараты для контроля судорожных приступов. Стартовая терапия зачастую проводится средствами на основе вальпроевой кислоты и бензодиазепинами. По показаниям врач подбирает антиэпилептические препараты нового поколения, другие лекарства второй очереди. Для нормализации мышечного тонуса используют холинолитики. Дополнительно назначают нейрометаболическую и нейротрофическую терапию.

Реабилитация

Помощь детям с нейрональным цероидным липофусцинозом и их родителям оказывают в реабилитационных центрах. В таких учреждениях работают коррекционные педагоги, психологи, специалисты по массажу, кинезиологии и лечебной физкультуре. Комплексный подход обеспечивает пациенту максимально комфортную жизнь в сложившихся условиях. По возможности специалисты занимаются развитием моторных и когнитивных навыков у ребенка.

Заболевание неуклонно прогрессирует, поэтому большинство пациентов погибают в течение нескольких лет. Новые ферментные препараты дают надежду на контроль болезни при своевременном начале лечения, однако курс терапии стоит дорого и доступен не во всех странах. Превентивные меры не разработаны. Если в семье были случаи нейродегенеративных заболеваний и других наследственных патологий, при планировании беременности паре требуется консультация генетика.