Рестриктивная дерматопатия (Рестриктивная летальная дермопатия)

Болезнь была впервые описана американским педиатром Х.В. Ториелло в 1983 году у двух детей из одной семьи. Современный термин «рестриктивная дерматопатия/дермопатия» был введен на три года позже американским врачом-генетиком Д.Р. Виттом. На сегодняшний день известно около 80 случаев патологии, половые и расовые различия в заболеваемости не установлены. Несмотря на редкость, рестриктивная дерматопатия не теряет актуальности в практической неонатологии и педиатрии ввиду тяжелого течения и отсутствия эффективных методов помощи таким пациентам.

Рестриктивная дерматопатия принадлежит к группе прогероидных ламинопатий – болезней, которые характеризуются специфическими молекулярными нарушениями и проявляются преждевременным старением. Она вызвана генетическими мутациями в структурах, обеспечивающих обмен ламина в ядре. В современной генетике выявлено два типа генетических аномалий, которые вызывают характерные признаки болезни:

• LMNA – ген, который находится на 1-й хромосоме, содержит 12 экзонов и кодирует белок преламин А, выступающий основным предшественником зрелых ламинов А и С. Гетерозиготные мутации в этой генетической последовательности нарушают образование преламина.
• ZMPSTE24 – ген, который также располагается на 1-й хромосоме и кодирует цинксодержащую металлопротеиназу. При его гомозиготных или гетерозиготных мутациях нарушается преобразование преламина в зрелый ламин А.

Генетические аномалии возникают de novo при отсутствии семейной истории болезней либо наследуются от родителей по аутосомно-рецессивному механизму. Причины спонтанных мутаций генов не установлены. При наследственном характере болезни для развития патологии у ребенка оба родителя должны быть носителями аномального аллеля. В этом случае риск рестриктивной дерматопатии составляет 25% при каждой беременности, а еще в 50% случаев ребенок получит одну копию гена и станет носителем.

Ламин – один из структурных белков, который отвечает за поддержание правильной формы и размеров клеточного ядра. Он формирует прочные связи с цитоплазматическими элементами и протеинами ядерной мембраны. В норме ядро клетки содержит зрелые ламины типа А и С, которые образуются из преламина А. Этот процесс происходит благодаря альтернативному сплайсингу в области 10-го экзона гена и процессинга его С-концевой области.

Генетические мутации при рестриктивной дерматопатии нарушают нормальный механизм превращения преламина в ламин. Вследствие этого в клеточном ядре накапливается белок прогерин (усеченный ламин А), который вызывает нестабильность ядерной оболочки, изменение структуры гетерохроматина и нарушение экспрессии различных генов. Также в клетках присутствует преламин А дикого типа, обладающий высокой системной токсичностью.

Возможно, здесь скрыты шокирующие фото медицинских операций

Вам исполнилось 18 лет?

да

нет

Рестриктивная дермопатия у новорожденного

Большинство детей с таким заболеванием рождаются недоношенными примерно на 30-32 неделе беременности. Причиной преждевременных родов выступают нарушения структуры и ранний разрыв плодных оболочек. Рестриктивная дерматопатия проявляется жесткой, но при этом тонкой и полупрозрачной кожей, сквозь которую просвечивают поверхностные сосуды. В естественных складках тела и в местах сгибания образуются эрозии, кровоточащие трещины, шелушения.

Для болезни характерны нарушения развития лицевого скелета. Они проявляются широко посаженными глазами, тонким носом, О-образным ртом, заостренным маленьким подбородком, низко расположенными ушами. У большинства детей нарушается рост волос, из-за чего отсутствуют ресницы и брови, волосы на голове отсутствуют или выпадают вскоре после рождения. Лицо новорожденного с рестриктивной дерматопатией напоминает облик азиатской фарфоровой куклы.

Патология сопровождается поражением опорно-двигательного аппарата. У детей обнаруживают врожденные контрактуры суставов (артрогрипоз), дисплазию ключиц, узкую и малоподвижную грудную клетку, снижение минерализации костей скелета. Также характерно вертикальное расположение таранной кости («стопа-качалка»), искривление позвоночника по типу кифосколиоза, извитость реберных костей, врожденная контрактура одного из пальцев кисти (камптодактилия).

Большинство детей с рестриктивной дерматопатией страдают от гипоплазии легких. Нарушения процессов газообмена в сочетании с ригидностью грудной клетки и малым объемом вдоха становятся причиной тяжелой дыхательной недостаточности. Легочная патология выступает основной причиной летального исхода у младенцев с таким диагнозом. У большинства детей смерть наступает в первые дни после рождения. Самая большая зафиксированная продолжительность жизни составляла 120 дней.

Помимо дыхательных расстройств, при рестриктивной дерматопатии иногда встречаются пороки сердечно-сосудистой системы: открытый артериальный проток, дефекты межпредсердной перегородки. Они нарушают системный кровоток и усугубляют проявления гипоксии. Изредка у новорожденных диагностируют удвоение мочеточника, гипоплазию надпочечников. У мальчиков возможна гипоспадия – смещение отверстия мочеиспускательного канала на нижнюю поверхность полового органа.

Новорожденным с признаками генодерматоза и врожденных аномалий развития требуется консультация неонатолога, педиатра, клинического генетика. Решающую роль в постановке диагноза играют характерные внешние симптомы патологии, которые позволяют заподозрить прогероидную ламинопатию. Ценную информацию получают при сборе семейного анамнеза. Для подтверждения рестриктивной дерматопатии проводятся такие методы обследования:

• Инструментальная диагностика. Для исследования структуры и степени поражения суставов показана ультразвуковая визуализация. Чтобы определить пороки бронхолегочной системы, назначают КТ органов грудной клетки. При подозрении на сопутствующий порок сердца выполняется эхокардиография.
• Гистология кожи. При исследовании биоптатов под микроскопом обнаруживают признаки гиперкератоза, утолщение эпидермиса и гиподермы, незрелость потовых и сальных желез. В дерме наблюдаются признаки дегенерации и атрофии, истончение коллагеновых волокон, резкое снижение количества эластина.
• Генетический анализ. Определение аномалии LMNA или ZMPSTE24 – «золотой стандарт» в диагностике рестриктивной дерматопатии, с помощью которого удается исключить другие генодерматозы со сходными клиническими проявлениями. По показаниям проводят тестирование родителей, родных братьев или сестер пациента.

В современной медицине разрабатываются программы пренатальной диагностики болезни. При проведении УЗИ во втором и третьем триместре беременности обнаруживают малоподвижность плода, деформации скелета, пороки внутренних органов. С 22 недели возможно выполнение биопсии хориона или амниоцентеза для молекулярно-генетического анализа. Однако эти методы пока не внедрены в рутинную практику ввиду редкости и недостаточной изученности рестриктивной дерматопатии.

Дифференциальная диагностика

Заболевание следует отличать от других видов прогерии: синдрома Хатчинсона-Гилфорда, мандибулоакральной дисплазии с липодистрофией типа А и В, синдрома Видемана-Раутенштрауха, врожденного дискератоза. Дифференциальную диагностику проводят с различными вариантами поражения кожи: гиалиновым ювенильным фиброматозом, синдромом жесткой кожи (Stiff Skin Syndrome), синдромом Винчестера, склеремой новорожденных (болезнью Ундервуда).

Поддерживающая терапия при РД

Заболевание имеет генетически детерминированный и летальный характер, поэтому возможности медицины ограничены поддерживающей терапией и паллиативной помощью. Дети с этим диагнозом находятся в отделении интенсивной терапии, где получают зондовое или парентеральное питание, комплексную инфузионную терапию. Пациентам проводят искусственную вентиляцию легких в стандартном режиме или по схеме SIMV для активации собственных дыхательных усилий.

Для профилактики кровотечений назначаются препараты витамина К, антигеморрагические и ангиопротекторные медикаменты. Для снижения вероятности развития инфекционных осложнений применяются антибиотики широкого спектра действия, антимикотики, внутривенные иммуноглобулины. Тонкая и легко ранимая кожа требует постоянного ухода, обработки трещин антисептиками и заживляющими мазями.

Рестриктивная дерматопатия – летальный генодерматоз, потому прогноз неблагоприятный. Смерть больных происходит внутриутробно либо в первые недели жизни, поскольку пока не удалось разработать эффективные программы лечения. Для профилактики заболевания требуется генетическое консультирование родителей больного ребенка и близких кровных родственников. При наличии факторов риска по возможности проводят пренатальное тестирование.