Трихогепатоэнтеральный синдром (Синдромальная (фенотипическая) диарея)

Первое описание трихогепатоэнтерального синдрома датировано 1982 годом. Это редкое заболевание с распространенностью около 1 случая на 1 млн. населения. В настоящее время представлены детальные описания 80 клинических случаев. В медицинской литературе заболевание зачастую упоминается под синонимичным названием «синдромальная (фенотипическая) диарея», в англоязычных источниках – Syndromic Diarrhea/Tricho-Hepato-Enteric Syndrome (SD/THES). Несмотря на редкость, болезнь не теряет актуальности в генетике и практической педиатрии ввиду тяжести течения, сложностей при подборе терапии.

Заболевание развивается при мутациях генов, которые входят в структуру человеческого Ski-комплекса. Они участвуют в регуляции обмена нуклеиновых кислот, способствуют распаду молекул мРНК. В 69% случаев трихогепатоэнтеральный синдром ассоциирован с аномалией SKIC3 (ранее TTC37) – гена, который расположен на 5-й хромосоме в локусе 5q15. В 31% случаев болезнь связана с мутацией гена SKIC2 (ранее SKIV2L), который локализуется на 6-й хромосоме в участке 6p21.3.

Трихогепатоэнтеральный синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя имеют мутантный ген, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Еще 50% детей станут бессимптомными носителями аномалии и смогут передавать ее следующим поколениям. Оставшиеся 25% детей будут полностью здоровы и не получат копию мутантного гена. Риск развития заболевания возрастает при близкородственных браках.

Механизм развития болезни точно не установлен. Предполагается, что в основе поражения кишечника лежит нарушение дифференцировки и поляризации энтероцитов – основных клеток слизистой оболочки. При трихогепатоэнтеральном синдроме происходит частичная или полная атрофия ворсинок, поперечная исчерченность складок тонкой кишки. Эти изменения становятся причиной секреторной диареи, которая проявляется избыточным выделением воды и электролитов в просвет кишечника.

Ребенок с трихогепатоэнтеральным синдромом

Ведущий признак трихогепатоэнтерального синдрома – тяжелая диарея, которая начинается с первых недель жизни младенца. Она характеризуется жидкими водянистыми испражнениями с частотой 5-15 раз в сутки. Диарея приобретает хронический характер, не исчезает при переводе на безлактозные или специализированные элементные смеси. Понос сопровождается вздутием живота, урчанием в кишечнике, резким беспокойством ребенка при пальпации передней брюшной стенки.

Трихогепатоэнтеральный синдром характеризуется лицевым дисморфизмом. У младенцев наблюдается большой и выпуклый лоб, уплощенная переносица, широко посаженные глаза, низко расположенные уши. Типичные особенности внешности становятся более заметными при взрослении ребенка. Еще один патогномоничный признак патологии – поражение волос. Они становятся сухими и ломкими, выпадают, расщепляются по длине и приобретают «шерстистый» вид.

У большинства младенцев присутствуют признаки задержки внутриутробного развития. Впоследствии у них наблюдаются замедленные темпы роста и физического развития, выраженная гипотрофия вследствие хронической диареи и нутритивной недостаточности. У 90% пациентов возникают иммунодефицитные состояния. Около 50% больных имеют сопутствующие поражения печени: гепатомегалию, фиброз или цирроз, пролиферацию желчных протоков и нарушения желчевыделения.

Иногда при трихогепатоэнтеральном синдроме поражаются кожные покровы. На разных участках тела появляются признаки ксероза: шелушения, трещины, покраснения, огрубение и усиление кожного рисунка. В области таза и нижних конечностей возникают множественные пятна цвета «кофе с молоком». Иногда на теле формируются доброкачественные сосудистые опухоли – ангиомы. Они выглядят как сосудистые звездочки или красные узелки.

Секреторная диарея представляет серьезную опасность для маленьких детей. При отсутствии адекватного лечения и регидратации у пациента развивается тяжелый эксикоз (обезвоживание), который становится причиной летального исхода. Нарушения иммунитета чреваты рецидивирующими бактериальными инфекциями, сепсисом и септикопиемией. Поражения гепатобилиарной системы приводят к печеночной недостаточности и энцефалопатии.

Около половины детей с трихогепатоэнтеральным синдромом отстают в когнитивном развитии, имеют интеллектуальную недостаточность разной степени тяжести. Иногда заболевание осложняется пороками сердца: тетрадой Фалло, дефектами межпредсердной и межжелудочковой перегородки, недостаточностью аортального клапана. К редким осложнениям относят увеличение диаметра и нарушение структуры тромбоцитов.

Ребенку с некупируемой диареей требуется срочная консультация врача-педиатра или неонатолога, детского гастроэнтеролога. При фенотипических особенностях, указывающих на врожденный и мультисистемный характер патологии, к обследованию привлекают клинического генетика. Ввиду редкости трихогепатоэнтерального синдрома для постановки диагноза потребуется расширенный комплекс лабораторно-инструментальных исследований. Основные методы диагностики:

• Ультразвуковая диагностика. Эхосонографию брюшной полости назначают всем детям для оценки размеров и состояния печени, исключения врожденных пороков и острой хирургической патологии органов ЖКТ. УЗИ сердца выполняют для выявления кардиологических аномалий, проверки структуры и функций клапанного аппарата, измерения сердечного выброса.
• Эндоскопическая визуализация. Для исследования внутренней поверхности кишечника, исключения аутоиммунных патологий и взятия биоматериала на анализ проводят ЭФГДС и колоноскопию. При осмотре стенок тонкой и толстой кишки определяют неспецифические признаки энтероколита, нормальную анатомию ЖКТ и отсутствие врожденных пороков.
• Гистологический анализ. В биоптатах слизистой оболочки тонкого кишечника определяют атрофию ворсинок энтероцитов, снижение или отсутствие мононуклеарной инфильтрации. При микроскопическом исследовании волос обнаруживают продольные разрывы, узелковую трихоклазию.
• Генетическое тестирование. Базовый вариант анализа включает проверку мутаций в генах SKIC2 и SKIC3. Однако более информативными признаны комплексные генетические панели. В их состав входят разные виды аномалий, которые ассоциированы с врожденной диареей, поражением волос, дисморфизмами лица.
• Анализы крови. Иммунологическое исследование показывает дефицит иммуноглобулинов M и G, гипериммуноглобулинемию A, снижение числа лимфоцитов. В биохимическом анализе крови определяют гипопротеинемию, дефицит электролитов, повышение уровня печеночных трансаминаз и общего билирубина. Для оценки нутритивного статуса дополнительно проводят анализы на витамины.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза трихогепатоэнтерального синдрома исключают другие варианты врожденной диареи: тафтинг-энтеропатию, IPEX-синдром, болезнь включения микроворсин (MVID), врожденную натриевую и хлоридную диарею. Болезнь дифференцируют с лактазной недостаточностью, глютеновой энтеропатией, аллергическими энтероколитами. Патологию также следует отличать от первичных иммунодефицитов, протекающих с клиникой воспалительного заболевания кишечника.

УЗИ органов брюшной полости ребенку

Специфическая терапия заболевания отсутствует. Пациентам назначают пожизненное поддерживающее лечение для улучшения нутритивного статуса, коррекции клинических проявлений. Для обеспечения ребенка всеми необходимыми нутриентами проводится длительное парентеральное питание. Коррекцию потерь жидкости выполняют с помощью инфузионной терапии. По мере улучшения самочувствия 30-50% пациентов переходят на энтеральное питание лечебными полуэлементными смесями.

Для коррекции иммунодефицитов назначают заместительную терапию иммуноглобулинами. Для уменьшения признаков энтеропатии показано курсовое введение системных глюкокортикостероидов, препаратов 5-аминосалициловой кислоты, моноклональных антител к фактору некроза опухоли. При выраженном интеллектуальном дефиците требуется социальная адаптация, занятия с коррекционным педагогом, обучение в специальных классах или на дому.

Полное излечение трихогепатоэнтерального синдрома невозможно, однако поддерживающая терапия улучшает качество и продолжительность жизни пациентов. Летальные исходы наступают в детском возрасте вследствие осложнений парентерального питания, вторичных инфекций, печеночной недостаточности. Профилактика болезни предполагает генетическое консультирование семейных пар с отягощенной наследственностью.