статья обновлена 26/03/2021
Обновлено 26/03/2021
7.67K просмотров

Тирозинемия

Тирозинемия

Тирозинемия — это редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, которое возникает из-за отсутствия ферментов, необходимых для биохимических превращений тирозина. Патология проявляется тяжелым поражением печени, нарушениями свертываемости крови, неврологическими осложнениями и задержкой развития. Диагностика включает специфические биохимические анализы, генетические тесты, инструментальную визуализацию (УЗИ брюшной полости, рентгенографию костей, радиоизотопное сканирование печени). Для лечения тирозинемии используется препарат нитизинон, назначается диета с ограничением тирозина, по показаниям проводится трансплантация печени.

    Общие сведения

    Тирозинемия, впервые описанная британским врачом Маргарет Бабер в 1956 году, принадлежит к орфанным болезням. Распространенность заболевания I типа составляет 1 случай на 100-120 тыс. новорожденных, II типа — 1:250000, III тип встречается 1 раз на миллион населения. Половых различий среди заболевших не выявлено. Актуальность проблемы в педиатрической практике заключается в том, тирозинемия не имеет патогномоничных симптомов, часто протекает под разными «масками», что затрудняет постановку диагноза и своевременный подбор лечения.

    Тирозинемия
    Тирозинемия

    Причины

    Тирозинемия относится к наследственным заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом передачи. Она обусловлена мутациями генов, которые кодируют определенные ферменты, участвующие в биохимических превращениях аминокислоты. В современной генетике выделяют 3 варианта генных дефектов, которые сопровождаются нарушениями обмена тирозина. К ним относят следующие:

    • Мутация FAN. Изменяется структура белка, кодирующего фермент фумарилацетоацетазу, который необходим на финальном этапе превращения тирозина. При этом развивается 1 тип тирозинемии.
    • Мутация TAT. Нарушается образование энзима тирозин аминотрансферазы, участвующего в первом этапе биохимической реакции. Генная аномалия вызывает II тип тирозинемии (синдром Рихнера-Ханхарда).
    • Мутация PHD. Снижается выработка фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который катализирует вторую стадию превращений аминокислоты. Такой генный дефект провоцирует 3 тип тирозинемии.

    Патогенез

    Обмен тирозина в человеческом организме представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в результате которых из аминокислоты последовательно образуется гомотентизиновая кислота, малеилацетоацетат, фумарилацетоацетат. В норме этот путь заканчивается распадом вещества на фумарат и ацетоацетат. При тирозинемии нарушаются разные этапы превращений, вследствие чего накапливаются токсические метаболиты сукцинилацетон, сукцинилацетоацетат.

    Вещества относятся к категории митохондриальных токсинов: они нарушают цикл трикарбоновых кислот в митохондриях, снижают выработку энергии. Также они накапливаются в паренхиме печени, приводя к функциональной недостаточности органа, поражают почки и миокард, нарушают процессы формирования эритроцитов. Сукцинилацетон обладает мощным нейротоксическим действием, вызывает клиническую картину, сходную с порфирией.

    Симптомы тирозинемии

    Тирозинемия I типа

    Около 75% случаев тирозинемии I типа манифестирует у детей первых 2-7 месяцев жизни и протекают остро. Заболевание проявляется фебрильной лихорадкой, нарушениями ЖКТ (рвота, диарея, отказ от еды), обезвоживанием и медленным набором веса. Типичным признаком патологии считается затяжная желтуха, позднее присоединяется увеличение и асимметрия живота вследствие гепатомегалии. У части детей заметен специфический «капустный» запах кожи.

    Остальные 25% случаев болезни приходятся на хроническую форму, которая возникает после 1 года жизни, нередко манифестируя у подростков. Она характеризуется деформациями скелета, поражениями печени, усиливающимися на фоне приема белковой пищи. Обычно дети страдают от повышенной чувствительности кожи, парестезий, длительных запоров вследствие паралитической кишечной непроходимости — все эти симптомы свидетельствуют о неврологическом кризе.

    Тирозинемия II типа

    Для тирозинемии II типа характерны поражения кожи и глаз, возникающие на первом году жизни ребенка. Дерматологические нарушения включают болезненные бляшки на ладонях и подошвах, язвенные дефекты, очаги гиперкератоза. Наблюдаются светобоязнь, слезотечение, кератит. Позже присоединяются разнообразные неврологические симптомы, как при патологии I типа.

    Тирозинемия III типа

    Заболевание манифестирует в младенческом возрасте неврологическими признаками: нарушениями мышечного тонуса, расстройствами координации движений, судорожными припадками. Затем у пациентов развивается умственная отсталость различной степени тяжести. В медицинской литературе также описаны случаи бессимптомного течения этой формы болезни.

    Осложнения

    Тирозинемия вызывает печеночную недостаточность, геморрагический синдром, ренальную тубулопатию, которые являются основными причинами летального исхода в первые годы жизни больного, если он не получает адекватную терапию. Заболевание нередко осложняется циррозом печени, гипертрофической кардиомиопатией, гипофосфатемическим рахитом. До 40% случаев патологии завершаются развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

    Опасным последствием болезни являются тирозинемические кризы, которые протекают с лихорадкой, интоксикацией, кардиомиопатией. После манифестации тирозинемии наблюдается задержка роста и костного возраста, нарушение сроков смены зубов, отставание в психомоторном развитии. Чем раньше появляются первые симптомы, тем более тяжелый прогноз, поскольку у таких пациентов отмечаются серьезные когнитивные отклонения.

    Диагностика

    Первичное обследование проводится педиатром, детским гастроэнтерологом, гематологом или другими специалистами, что зависит от основных клинических проявлений у конкретного больного. При физикальном осмотре специфические признаки тирозинемии отсутствуют, поэтому назначается комплексная лабораторно-инструментальная диагностика:

    • УЗИ ОБП. Ультразвуковое сканирование визуализирует диффузные изменения структуры печени, проявления портальной гипертензии, спленомегалию. Реже выявляется гиперплазия поджелудочной железы, увеличение размеров почек. Для более детального осмотра УЗИ дополняется КТ или МРТ брюшных органов.
    • Гепатосцинтиграфия. Радиоизотопное исследование необходимо для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей печени, подтверждения портальной гипертензии. Для оценки функциональной активности почек выполняется реносцинтиграфия.
    • Рентгенография скелета. Исследование рекомендовано для обнаружения признаков рахита, а также в периоде подготовки к хирургической или ортопедической коррекции особо тяжелых костных деформаций. Чтобы определить минеральную плотность костной ткани используется неинвазивный метод денситометрия.
    • Специальная биохимическая диагностика. Наблюдается повышение уровня тирозина более 500 мкмоль/л, его промежуточных метаболитов (4-гидроксифенил-пировиноградной, 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилуксусной кислот). 1-й тип тирозинемии отличается высокой концентрацией сукцинилацетона.
    • Коагулограмма. Анализ показывает дефицит всех печеночных факторов свертывания, коагулопатию с удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени. Нарушения свертываемости крови более характеры для острой формы тирозинемии 1 типа.
    • Генетическое тестирование. Является наиболее достоверным методом диагностики, с помощью которого удается подтвердить наличие тирозинемии и уточнить ее тип после идентификации патогномоничной мутации. Исследование делается методом секвенирования генома.

    Женщинам, имеющим детей с тирозинемией, рекомендовано проведение пренатального скрининга на 8-11 неделях последующих беременностей путем прямой или косвенной ДНК-диагностики биоптатов хорионических ворсин. Отягощенный семейный анамнез служит показанием к селективному неонатальному скринингу, которые предполагает измерение уровня сукцинилацетона в моче ребенка после рождения, в возрасте 7 и 28 дней.

    Лечение тирозинемии

    Консервативная терапия

    Существует единственный специфический препарат при нарушениях тирозинового обмена — орфадин (нитизинон), который блокирует один из ферментов аминокислотного цикла, предотвращает образование токсических метаболитов. Лечение проводится непрерывно, доза подбирается индивидуально с учетом концентрации тирозина в организме, показателей коагулограммы, биохимических параметров крови.

    Медикаментозная терапия обязательно сочетается с диетотерапией. Для больных тирозинемией подбирается специальный рацион с низким содержанием аминокислот тирозина, фенилаланина, уменьшенным количеством белка (до 0,8-1 г/кг массы тела в сутки). Чтобы восполнить дефицит белка, назначаются лечебные смеси аминокислот или протеиновых гидролизатов, которые не содержат тирозин. Симптоматическое лечение включает следующие препараты:

    • Витаминно-минеральные смеси. Применяются для предупреждения гиповитаминозов, профилактики рахита, повышения энергопродукции. Они оказывают благотворное влияние на рост, физическое развитие.
    • Гепатопротекторы. Лекарства уменьшают токсические влияния тирозиновых метаболитов на печень, защищают гепатоциты, поддерживают их функциональную способность.
    • Факторы свертывания крови. При тяжелых коагулопатиях, сопровождающихся постоянными кровотечениями, используется заместительная терапия белковыми концентратами.

    Хирургическое лечение

    При отсутствии ответа на консервативную терапию, слишком быстром прогрессировании болезни, резком повышение содержания сукцинилацетона рассматривается вариант трансплантации печени. При острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией зачастую требуется экстренная пересадка органа для сохранения жизни пациента. Еще одно показание к трансплантации — наличие в печеночной паренхиме узлов более 1 см в диаметре.

    Прогноз и профилактика

    Благодаря усовершенствованию диетотерапии и других методов лечения тирозинемию удается успешно контролировать. Однако, при поздней диагностике, отсутствии специфической терапии около 90% больных погибает до 10 лет. Первичная профилактика включает пренатальный скрининг беременных. Вторичные превентивные меры заключаются в ранней диагностике и комплексном лечении пациентов, чтобы предотвратить жизнеугрожающие осложнения.

    Литература
    1. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с наследственной тирозинемией I типа. — 2013.
    2. Атлас редких болезней/ под ред. А.А. Баранова, Л.С. Намазовой-Барановой. — 2013.
    3. Тирозинемия I типа: клиника, диагностика и лечение/ П.В. Новиков// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2012. — Приложение.
    4. Tyrosinemia Type III detected via neonatal screening: Management and outcome/ Heylen E., Scherer G., Vincent M.-F., Marie S., Fischer J. & Nassogne M.-C// Molecular Genetics and Metabolism. — 2012. — №107(3).
    Код МКБ-10
    Е70.2
    Поделиться
    Поделиться
    Оцените статью!
    Рейтинг статьи 5 /5
    оценок: 3

    Тирозинемия - лечение в Москве

    Процедуры и операции Средняя цена
    Эндокринология / Диетология / Лечение избыточного веса и нарушений питания
    5913 р. 152 адреса
    Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / Сцинтиграфия в гастроэнтерологии
    7089 р. 29 адресов
    Анализы / Оценка системы гемостаза
    3343 р. 883 адреса

    Комментарии к статье

    Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении тирозинемии.

    Ваш комментарий
    Ваша оценка:
    Ваша оценка
    Красота и Медицина не публикует комментарии, которые содержат оскорбления и ненормативную лексику. Нажимая «Отправить», я принимаю условия пользовательского соглашения и даю согласие на обработку персональных данных.
    АО «Красота и медицина»
    ОГРН 1167746117043
    +7 (495) 201-52-63
    mail@krasotaimedicina.ru
    © KrasotaiMedicina.ru 2022
    Информация, опубликованная на сайте, предназначена только для ознакомления и не заменяет квалифицированную медицинскую помощь. Обязательно проконсультируйтесь с врачом!