Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулинемический ретикулез, лимфоплазмоцитарный лейкоз) – злокачественное гематологическое заболевание из группы моноклональных гаммапатий с преимущественным поражением костного мозга, имеющее относительно благоприятный прогноз. Впервые было описано в 1944 году шведским врачом Яном Вальденстремом. Патология распространена повсеместно, частота встречаемости колеблется от 2 до 5 случаев на 1 000 000 человек. Средний возраст дебюта – около 65 лет. Преимущественно страдают мужчины, соотношение с женщинами составляет 2:1.

Точная причина возникновения макроглобулинемии Вальденстрема до сих пор неизвестна. Предполагается роль дефекта Т-клеточной супрессорной функции, влияние химических мутагенов и радиационного воздействия. Все больше обсуждается этиологическое значение хронической персистенции вирусов гепатита С и ВИЧ. Однако ни одна теория пока не подтверждена убедительными доказательствами.

Примерно у половины пациентов обнаружены хромосомные аномалии – делеция длинного плеча 6 хромосомы (del6q21 или del6q25). Люди с этой мутацией имеют более тяжелый прогноз. У 90% больных выявляется соматическая мутация фактора миелоидной дифференцировки (MYD 88L265P). Случаи заболевания внутри одной семьи расцениваются как дополнительное доказательство генетической предрасположенности к макроглобулинемии.

В настоящее время наиболее существенным фактором риска развития макроглобулинемии Вальденстрема считается наличие в анамнезе IgM-моноклональной гаммапатии неуточненного генеза (МГНЗ с секрецией парапротеина М). По данным многочисленных исследований, у таких людей вероятность возникновения МВ в 46 раз выше, чем в общей популяции.

По неизвестным причинам происходит активация онкогенов, приводящая к опухолевой пролиферации лимфоцитов и плазматических клеток, гиперпродукции иммуноглобулина М. Присутствие большого количества парапротеина М негативно сказывается на гемореологических свойствах крови – нарушается микроциркуляция в различных органах, стенки мелких сосудов разрываются.

В костном мозге опухолевые клетки разрастаются и постепенно замещают нормальные ростки кроветворения – возникает цитопения. Инфильтрация лимфо- и плазмоцитами ретикулоэндотелиальной системы приводит к гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии. В сосудах дермы и синовиальных оболочках откладываются иммунные комплексы и амилоид.

Заболевание отличается разнообразием морфологических и клинических вариантов. В современной практике используется одна классификация макроглобулинемии Вальденстрема – классификация клиники Мэйо, которая включает:

• Доброкачественную моноклональную гаммапатию с секрецией IgM.
• Тлеющую (бессимптомную) форму.
• Симптоматическую форму.

Первые две разновидности являются доклинической стадией патологии, требуют наблюдения гематолога в динамике. Вмешательство и специфическое лечение необходимы лишь при симптоматической форме болезни.

Общие симптомы

Заболевание начинается постепенно, может долго протекать бессимптомно. В течение нескольких месяцев, а иногда и лет пациент испытывает общую слабость, повышенную утомляемость. Затем присоединяются кожный зуд и незначительная ноющая боль в суставах. Через некоторое время появляются В-симптомы (признаки опухолевой интоксикации, специфические для лимфопролиферативных патологий) – лихорадка, ночная потливость, похудание.

Вследствие анемии кожные покровы и слизистые приобретают бледный оттенок, возникает тахикардия, отмечаются ноющие боли в сердце. Из-за увеличения печени и селезенки пациент чувствует тяжесть в правом и левом подреберье. У 5-10% больных развивается периферическая сенсорная нейропатия, проявляющаяся парестезиями (ощущением покалывания, жжения, ползания мурашек) нижних конечностей.

Синдром повышенной вязкости (СПВ)

Одним из наиболее типичных проявлений макроглобулинемии Вальденстрема, зачастую определяющим прогноз, считается СПВ крови. Синдром выявляется у 50% больных, обусловлен присутствием в сыворотке большого количества моноклонального иммуноглобулина M, имеющего высокую молекулярную массу. К самым частым признакам СПВ относится кровоточивость, причиной которой является замедление кровотока в микроциркуляторном русле и разрыв мелких сосудов.

Наиболее характерны носовые, десневые и прямокишечные кровотечения. На травмируемых участках тела легко образуются гематомы. Возможны петехиальные кровоизлияния на коже. Вследствие недостаточного кровоснабжения головного мозга присоединяются неврологические симптомы – больные испытывают головную боль, головокружения, неустойчивость при ходьбе. Постепенно ухудшаются зрение и слух, развивается когнитивная дисфункция.

Сильно страдает периферическое кровообращение. Типично возникновение синдрома (феномена) Рейно – спазма сосудов кистей рук, проявляющегося такими симптомами, как боль в пальцах и последовательное изменение цвета кожи (бледность, цианоз, гиперемия). Признаками СПВ также считаются акроцианоз и трофические язвы на коже нижних конечностей.

Феномен Рейно при макроглобулинемии Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрёма характеризуется большим количеством неблагоприятных последствий. Самые грозные осложнения, определяющие прогноз, – парапротеинемическая кома и кровоизлияние в головной мозг. Возможен инфаркт миокарда, ишемический инсульт. Трофические язвы могут привести к ишемической гангрене дистальных отделов нижних конечностей.

Немалую долю (около 50%) составляют инфекционные осложнения (туберкулез, пневмония, менингит), обусловленные синдромом недостаточности антител. У 5% больных развивается криоглобулинемический васкулит с поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, почек. У пациентов с макроглобулинемией повышен риск возникновения базалиомы (15%).

Больных МВ курирует врач-гематолог. При опросе уточняют, страдал ли этой болезнью кто-либо из близких родственников пациента. Во время общего осмотра обращают внимание на увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки при пальпации. Специалист назначает дополнительное обследование, включающее:

• Лабораторные исследования. Общий анализ крови показывает снижение уровня, гемоглобина и эритроцитов, а иногда тромбоцитов и лейкоцитов, резкое повышение СОЭ (до 100 мм/час). В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение содержания общего белка за счет фракции гамма-глобулинов.
• Визуализационные методики. При проведении УЗИ органов брюшной полости выявляется увеличение селезенки, печени, внутрибрюшных лимфатических узлов. У некоторых пациентов на рентгенограмме плоских костей (грудина, череп) можно увидеть множественные остеолитические дефекты как при миеломной болезни.
• Офтальмоскопия. Осмотр глазного дна считается обязательной процедурой при наличии симптомов СПВ, производится для диагностики макроглобулинемической ретинопатии. Ее признаки – выраженная гиперемия вен сетчатки, сочетающаяся с их локальным сужением, кровоизлияния, микроаневризмы.
• Обнаружение аномального белка. При электрофорезе белков сыворотки отмечается высокий уровень М-градиента. В плазме выявляется повышенная концентрация иммуноглобулина М (макроглобулинемия).
• Исследование костного мозга. В трепанобиоптате или стернальном пунктате определяется лимфоплазмоцитарная инфильтрация, фиброз стромы. Иммуногистохимический анализ или иммунофенотипирование показывают экспрессию PIgM и опухолевые маркеры (CD19, CD20, CD22).

С учетом особенностей клинической картины (В-симптомы, синдром гипервязкости, сенсорная нейропатия) макроглобулинемию Вальденстрема необходимо дифференцировать с другими моноклональными гаммапатиями, в первую очередь – с множественной миеломой. Иногда избыточная секреция моноклонального белка (парапротеина М) наблюдается при хроническом лимфолейкозе.

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация в аспирате костного мозга

Консервативное лечение

Госпитализации в гематологическое отделение и проведению специфического лечения подлежат только пациенты с симптоматической формой заболевания. Для выбора лечебной тактики (высокодозовая или низкодозовая химиотерапия, комбинированная терапия и пр.) ориентируются на превалирующие в клинике симптомы и факторы неблагоприятного прогноза (возраст более 65 лет, уровень гемоглобина менее 110*10^12/л и тромбоцитов менее 100*10^9/л, высокий уровень IgM). Основные направления лечения:

• Плазмаферез. Применяется для удаления избытка IgM из организма пациента. На фоне лечения достаточно быстро регрессируют кровоточивость, энцефалопатия и сенсорная нейропатия. Кроме того, плазмаферез показан для элиминации из системного кровотока криоглобулинов и холодовых агглютининов.
• Цитостатическая терапия. Для уменьшения опухолевой пролиферации используются различные схемы химиотерапии, включающей комбинации из алкилирующих препаратов (хлорамбуцил), аналогов нуклеозидов (флударабин) и моноклональных антител (ритуксимаб). При неэффективности перечисленных средств применяют талидомид, бортезомиб.
• Сопроводительная терапия. Лечение химиотерапевтическими препаратами ассоциировано с определенными осложнениями – рвотой, тромбозами, синдромом лизиса опухоли. Поэтому параллельно с химиотерапией пациенту назначают противорвотные средства (ондансетрон), антикоагулянты (гепарин), ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
• Симптоматическая терапия. При выраженных явлениях криоглобулинемического васкулита, синдрома Рейно или развитии гемолиза прибегают к введению глюкокортикостероидов (метилпреднизолон). При развитии железодефицитной анемии используют пероральные препараты железа.

Хирургическое лечение

Пациентам среднего возраста (40-55 лет) с низкими факторами неблагоприятного прогноза в качестве выбора предлагается аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в сочетании с высокодозной химиотерапией. Аллогенная трансплантация костного мозга рассматривается как «терапия отчаяния» при неэффективности других способов лечения.

Экспериментальное лечение

При рефрактерных формах и частых рецидивах болезни применяются новые лекарственные препараты. К ним относятся ингибиторы протеасом PR-171 (карфилзомиб), ингибиторы протеинкиназы С (энзастаурин), антагонисты рецепторов VEGF (пазопаниб). Имеются данные об успешном использовании анти-CD52-моноклональных антител (алемтузумаб) в терапии МВ.

Несмотря на широкий спектр осложнений, при своевременной диагностике и грамотном лечении патология имеет благоприятный прогноз. Медиана выживаемости составляет 7-10 лет. Основными причинами смерти являются последствия гипервискозного синдрома (парапротеинемическая кома, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда) и инфекционные осложнения.

Из-за неопределенности этиологического фактора эффективных методов первичной профилактики МВ не существует. Больные с доброкачественной моноклональной гаммапатией и тлеющей формой макроглобулинемии подлежат постоянному наблюдению у гематолога. Пациентам, находящимся в ремиссии, каждые 3 месяца выполняется иммунохимическое исследование сыворотки и мочи.