Дефицит антитромбина III

Тромбофилия, вызванная дефицитом антитромбина III, впервые описана в 1965 году норвежским гематологом Олавом Егебергом. Распространенность заболевания в популяции составляет от 0,02% до 0,2% в зависимости от региона. Среди пациентов с венозными тромбоэмболиями патология встречается с частотой 1-5%. Недостаток антитромбина III представляет серьезную проблему в практической гематологии и ангиологии, поскольку он в 20 раз увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Этиологические факторы дефицита антитромбина III делятся на две большие группы – врожденные и приобретенные. Первая категория обусловлена мутациями гена SERPINC1, который расположен на длинном плече 1-й хромосомы. Генетические аномалии передаются по аутосомно-доминантному механизму, поэтому риск развития болезни одинаков у мужчин и женщин. Патология имеет неполную пенетрантность – не у всех людей с мутациями гена возникают симптомы тромбофилии.

Вторую группу составляют приобретенные причины дефицита антитромбина III. Они возникают в любом возрасте на фоне различных заболеваний и особых состояний организма. В отличие от врожденной формы, приобретенная нехватка антитромбина зачастую имеет временный характер и исчезает после ликвидации первопричины. Основные этиологические факторы:

• Заболевания печени. Нарушения функции органа проявляются снижением выработки разных видов белков, в том числе антитромбина III. Такая ситуация характерна для фульминантного гепатита, фиброза и цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы.
• Болезни почек. Дефицит антитромбина наблюдается при нефротическом синдроме вследствие больших ежедневных потерь белка. Состояние характерно для гломерулонефрита, амилоидоза, диабетической нефропатии, поражения почек при ревматических заболеваниях.
• Нарушения свертываемости крови. При массивном тромбозе и ДВС-синдроме наблюдается повышенный расход противосвертывающих факторов крови. Скорость синтеза антитромбина не соответствует потребностям организма, поэтому возникает относительный дефицит.
• Беременность. У здоровых беременных женщин активность антитромбина III снижается до 70-80% от нормы. При акушерских осложнениях (эклампсия, эмболия околоплодными водами) уровень антикоагулянта резко падает, что становится причиной тромбозов.

Антитромбин (АТ) III – незаменимый фактор противосвертывающей (антикоагулянтной) системы крови, который предотвращает патологическое тромбообразование и тромбоэмболию. Это одноцепочечный гликопротеин, который угнетает активность тромбина, плазмина, калликреина, факторов свертывания IX, X, XI и XII. Физиологическое действие антитромбина усиливается гепарином, протеогликанами и гепарансульфатами – веществами, которые находятся на внутренней поверхности сосудов.

На долю АТ III приходится около 75% антикоагулянтной активности плазмы крови, поэтому при его дефиците развиваются тяжелые нарушения гемостаза. Вследствие усиления коагуляционного каскада в крови образуются кровяные сгустки – тромбы, которые закупоривают разные сосуды и нарушают кровоток. Фрагменты тромба могут отрываться и попадать в артерии, кровоснабжающие жизненно важные органы: легкие, сердце, головной мозг.

По механизму развития существует два варианта заболевания. При дефиците 1-го типа наблюдается абсолютное снижение концентрации антитромбина. Патология вызвана делециями, нонсенс- или миссенс-мутациями гена. При 2-м типе заболевания уровень АТ остается в норме, но нарушается структура и функциональная активность антикоагулянта. Такие изменения возможны при нарушении связывания гепарина с антитромбином, наличии мутаций с плейотропным эффектом.

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей

Заболевание проявляется тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. При наследственном дефиците они впервые возникают у пациентов молодого возраста, при приобретенной форме болезни связь с возрастом отсутствует. У 60% больных тромбозы формируются спонтанно, а у 40% они обусловлены действием провоцирующих факторов. В таковым относят прием оральных контрацептивов, хирургическое вмешательство, массивную кровопотерю.

Клинические признаки дефицита антитромбина III определяются локализацией тромба. Зачастую наблюдаются тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы. Они проявляются распирающей болью в пораженной конечности, усилением боли при пальпации, синюшной окраской кожи, сильным отеком ноги. У беременных женщин возможен тромбоз маточных сосудов или ворсин хориона, который вызывает плацентарную недостаточность, внутриутробную гипоксию, антенатальную гибель плода.

Тромбоз венозных сосудов нередко осложняется тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). Болезнь проявляется одышкой, болью в грудной клетке, кашлем, головокружением и предобморочным состоянием. Для наследственного дефицита антитромбина III характерны жизнеугрожающие сердечно-сосудистые события – инфаркты миокарда, ишемические инсульты. Они развиваются у молодых людей без атеросклероза и других классических факторов риска.

Нелеченный дефицит антитромбина III имеет тяжелые последствия. При массивной ТЭЛА, инсульте и инфаркте миокарда возможен летальный исход в острой фазе болезни либо в отдаленном периоде из-за присоединения осложнений. У женщин с тромбофилией наблюдается привычное невынашивание беременности, случаи мертворождения, осложнения во время родов. При тромбах в венах ног есть риск развития хронической венозной недостаточности, посттромбофлебитического синдрома.

Обследование проводится врачом-гематологом совместно с флебологом, кардиологом, сосудистым хирургом. При сборе анамнеза обращают внимание на появление тромбозов в молодом возрасте, отсутствие типичных факторов риска (варикоз, ожирение, травмы, онкопатология). Поскольку тромбофилии имеют разнообразные причины, для подтверждения недостатка антитромбина III требуются дополнительные методы исследования:

• Коагулограмма. Основной показатель заболевания – снижение уровня антитромбина менее 85%. Чем ниже количество АТ, тем выше риск тромбозов, а при значении менее 30% зачастую возникают жизнеугрожающие осложнения. Показатели свертываемости крови остаются без изменений, однако после введения гепарина отсутствует ожидаемое увеличение АЧТВ, что указывает на тромбофилию.
• Генетическое исследование. Для подтверждения врожденного характера дефицита АТ III проводят исследование мутаций в гене SERPINC1. По показаниям выполняют комплексную панель тестов на полиморфизмы генов системы гемостаза. При выявлении мутации у пациента рекомендуется обследовать его ближайших кровных родственников для ранней диагностики бессимптомной тромбофилии.
• Инструментальная визуализация. Для обнаружения тромбов в сосудах нижней конечности проводят дуплексное сканирование (УЗИ) вен и артерий. Диагностика тромбоза в церебральных, коронарных, легочных артериях проводится с помощью контрастной ангиографии, КТ-ангиографии, МР-ангиографии.

Дифференциальная диагностика

Заболевание дифференцируют с другими врожденными причинами тромбофилии: нехваткой протеинов C или S, мутациями гена протромбина, гипергомоцистеинемией, генетическими дефектами ферментов фолатного цикла. Необходимо исключить рак-ассоциированные тромбозы, полицитемию, гемолитическую анемию, антифосфолипидный синдром. В перечень дифференциальной диагностики входит ситуационная тромбофилия при травме, операции, заместительной гормонотерапии.

Определение уровня антитромбина III

Консервативная терапия

Основное направление лечения – прием концентрата человеческого АТ для восстановления нормальных функций системы гемостаза. Препарат дозируют в международных единицах (МЕ), причем введение 1 МЕ обеспечивает ожидаемый прирост антитромбина на 2%. В ситуациях повышенного потребления противосвертывающих факторов прирост будет около 1%. Схема проведения заместительной терапии подбирается врачом индивидуально.

При высоком риске тромбоэмболии проводится профилактика антикоагулянтами из группы низкомолекулярных гепаринов. Лекарства разжижают кровь и препятствуют образованию тромбов. Прием медикаментов проходит под контролем коагулограммы, чтобы избежать развития спонтанных кровотечений. При осложненных формах дефицита антитромбина III назначается системная тромболитическая терапия для растворения тромбов и восстановления кровотока.

Хирургическое лечение

Помощь сосудистых хирургов требуется больным с тромбозом и критическими нарушениями кровотока. Для удаления кровяного сгустка применяют современные эндоваскулярные процедуры: катетерный тромболизис, фармакомеханическую тромбэкстракцию, фрагментацию тромба, аспирационную эмболэктомию. Манипуляции обеспечивают быстрый клинический эффект, имеют минимальный риск кровотечений, сокращают срок госпитализации пациента.

Исход болезни определяется причиной и степенью дефицита АТ III, своевременностью его диагностики. Адекватная фармакотерапия упреждает развитие жизнеугрожающих кардиоваскулярных событий, поэтому продолжительность и качество жизни больного не отличается от среднестатистических показателей. Профилактика врожденного дефицита предполагает генетическое консультирование семейных пар. Для предупреждения приобретенного варианта болезни нужно выявлять и лечить этиологические факторы.