Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения впервые была описана в 1957 году сосудистыми хирургами Роджером Вайзманном и Ричардом Тобином. 1 тип встречается у 20-30% пациентов, получающих гепарин. 2 тип развивается несколько реже – у 1-5% больных. Женщины страдают в 2 раза чаще мужчин. Риск возникновения ГИТ в 3 раза выше при использовании гепарина, полученного из бычьих легких, чем из кишечника свиней. Во врачебной практике под термином гепарин-индуцированная тромбоцитопения подразумевается 2 тип, так как именно он ассоциирован с тромбозами.

В основе 1 типа ГИТ лежит прямая активация молекулой гепарина тромбоцитов через специфические рецепторы (P2Y12 и IIb/IIIa), ведущая к агрегации кровяных пластинок и последующей тромбоцитопении. Причиной 2 типа является выработка антител к комплексу гепарина и 4-тромбоцитарного фактора (фактор, выделяемый активированными гранулами тромбоцитов). Вероятность возникновения патологии прямо пропорциональна молекулярной массе лекарственного препарата.

Данное состояние чаще развивается на фоне применения нефракционированного гепарина (5%), чем низкомолекулярного (1%). К факторам риска гепарин-индуцированной тромбоцитопении можно отнести заболевания или патологические состояния, требующие лечения антикоагулянтами – врожденные и наследственные тромбофилии, предстоящие хирургические вмешательства (особенно кардиологические и ортопедические), создание артерио-венозной фистулы для гемодиализа.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Механизм возникновения I типа ГИТ достаточно прост – происходит неиммунная активация и агрегация тромбоцитов без риска тромбообразования. Патогенетический механизм II типа ГИТ имеет более сложную природу. Ключевым патогенетическим звеном признана выработка антител (иммуноглобулинов класса G) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4).

В результате взаимодействия гепарин-зависимых антител и комплекса ТФ4 образуются иммунные комплексы, адсорбирующиеся на мембране кровяных пластинок. Фрагменты антител связываются с авидными рецепторами кровяных пластинок, что приводит к их деградации, высвобождению вазоактивных (серотонина, аденозиндифосфата, гистамина) и прокоагулянтных химических агентов.

Иммунные комплексы также оседают на стенках сосудов, связываются с гепарансульфатом гликокаликса эндотелия, вызывают активацию макрофагов, повреждающих эндотелиальные клетки. В результате происходит экспрессия тканевого тромбопластина, который, в свою очередь, повышает синтез тромбина (основного компонента свертывающей системы крови).

Различают 2 разновидности гепарин-индуцированной тромбоцитопении:

• 1 тип (неиммунный, ранний). Характеризуется умеренной тромбоцитопенией (снижением на 10-30% от исходного уровня) которая возникает практически сразу после применения гепарина (1-3-й день) и быстро разрешается после отмены препарата либо самопроизвольно.
• 2 тип (иммунный, поздний). Является иммуноопосредованной реакцией. Уровень тромбоцитов падает на 50% и более через 3-10 дней от начала гепаринотерапии. Тромбоцитопения может сохраняться длительное время даже после отмены лекарства. Очень высок риск тромбозов, в том числе фатальных.

При ГИТ I типа симптомы отсутствуют. При II типе клинические проявления возникают на 3-10 день после введения препарата, однако в некоторых случаях признаки могут обнаруживаться и в первые 24 часа. Такое может произойти, если пациент получал гепарин в пределах предшествующих 100 дней (по причине циркуляции в крови антигепариновых антител).

Клиническая симптоматика напрямую определяется локализацией тромбоза. Наиболее часто встречаются венозные тромбозы, особенно в глубоких венах нижних конечностей. Тромботические поражения проявляются постепенно нарастающей ноющей или тупой болью, усиливающейся при ходьбе и пальпации, отечностью конечностей, изменением цвета кожных покровов (на багрово-синюшный).

Для артериальных тромбозов типична резкая и сильная боль, (в руке – при тромбозе плечевой артерии, в животе – при окклюзии мезентериальной артерии, в грудной клетке – при тромбозе коронарной артерии), побледнение кожи и пр. Иногда наблюдаются острые системные реакции в виде лихорадки, повышения артериального давления, учащения сердцебиения и дыхательных движений. Редко встречаются поражения кожи – геморрагии, пурпуры, кожные некрозы, чаще локализующиеся в области кожи живота.

Пурпура при гепарин-индуцированной тромбоцитопении

2 тип гепарин-индуцированной тромбоцитопении характеризуется достаточно высокой распространенностью серьезных осложнений. Вероятность тромбозов коррелирует с уровнем тромбоцитов и составляет 30-50% при умеренной и до 90% при тяжелой тромбоцитопении. Примерно 20-30% от всех тромбозов фатальны. Основными причинами смерти считаются инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии.

Осложнениями патологии также являются ишемическая гангрена нижних конечностей (20%) и массивные кровотечения (22%), наиболее часто – внутричерепные, ретроперитонеальные. Редкое, но характерное неблагоприятное последствие – геморрагический некроз надпочечников (иногда двусторонний), приводящий к острой надпочечниковой недостаточности и коллапсу.

Профиль специалиста, курирующего пациента с данным заболеванием, определяется основной патологией, по поводу которой проводилось лечение гепарином. Существует специальная шкала вероятности ГИТ (4Ts), по которой оценивается 4 критерия: уровень тромбоцитов, время появления клинических и лабораторных симптомов, наличие тромбоза и других причин тромбоцитопении.

По количеству набранных баллов рассчитывается риск наличия болезни. Эта же шкала позволят достоверно отдифференцировать 1 тип от 2-го еще до получения результатов лабораторных тестов. Для подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:

• Рутинные исследования крови. В общем анализе крови – тромбоцитопения, другие изменения отсутствуют. В коагулограмме возможны отклонения в сторону гиперкоагуляции.
• Инструментальные исследования. Для подтверждения тромбоза проводят электрокардиографию, ультразвуковое исследование сосудов верхних и нижних конечностей, КТ головного мозга. Иногда прибегают к селективной ангиографии с введением контрастного вещества.
• Анализ на аутоантитела к Г/ТФ4. Методом иммуноферментного анализа определяют антитела к комплексу тромбоцитарного фактора 4 и гепарина. Главный недостаток теста – высокий процент ложноположительных результатов, однако отрицательная реакция позволяет достоверно исключить патологию.
• Тест высвобождения серотонина (SRA). Признан «золотым стандартом» диагностики ГИТ. Метод основан на выявлении антигепариновых антител с помощью серотонина, меченого радиоактивным изотопом. Из-за необходимости использования специального оборудования и реактивов, которые имеются не во всех лабораториях, в стандартной практике почти не применяется.
• Тест агрегации тромбоцитов (HIPA). Наиболее популярный способ, что обусловлено быстрым получением результатов, технической простотой и высокой чувствительностью анализа. Оценивается степень агрегации тромбоцитов донора в сыворотке больного при добавлении гепарина.

Дифференциальную диагностику проводят с тромбоцитопениями иного происхождения (иммунная тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Состояние также нужно отличать от других заболеваний, сопровождающихся тромбозами (антифосфолипидный синдром, врожденные тромбофилии).

Для лечения 1 типа патологии достаточно отменить гепарин, чтобы концентрация тромбоцитов пришла в норму. В ряде случаев тромбоцитопения разрешается спонтанно без какого-либо вмешательства. Лечение II типа обязательно проводится в стационаре (при тяжелом состоянии больного – в отделении реанимации и интенсивной терапии), состоит из следующих этапов:

• Немедленное прекращение введения препарата. Необходимо исключить попадание в организм пациента гепарина в любом виде. При этом нужно учитывать, что многие катетеры для легочной артерии, фильтры в аппаратах экстракорпоральной гемофильтрации и кровообращения покрыты гепарином, а центральные венозные системы промываются гепарином, растворенным в физиологическом растворе.
• Замена антикоагулянта. Поскольку иммунные комплексы, вызывающие тромбообразование, несмотря на отмену лекарства, продолжают длительное время циркулировать в крови, необходимо назначить альтернативный антикоагулянт. Препаратами выбора для лечения считаются прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран) и ингибиторы X фактора свертывания крови (фондапаринукс натрия, ривароксабан).
• Антагонисты витамина К. Если пациенту требуется длительная антикоагулянтная терапия (например, при наличии протезированных клапанов), после нормализации уровня кровяных пластинок ингибиторы фактора X и тромбина заменяют варфарином, начиная с минимальных доз. При этом проводят регулярный строгий контроль показателя МНО в коагулограмме.
• Борьба с осложнениями. В случае возникновения тромбозов выполняется их лечение по стандартной схеме без использования гепарина (антиагреганты, тромболизис, чрескожное коронарное вмешательство и т. д.).
• Инфузия тромбоцитов. Даже несмотря на глубокую тромбоцитопению, переливание тромбоцитарной массы проводится в очень редких случаях, например, при развитии массивного кровотечения.

Первый тип ГИТ характеризуется благоприятным прогнозом. Второй тип ГИТ отличается высокими показателями смертности (10-15%), в первую очередь – от тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ОНМК, ТЭЛА). В единичных случаях больные умирают от массивных кровотечений и сосудистого коллапса вследствие острой недостаточности коры надпочечников.

Первичная профилактика данного состояния сводится к регулярному контролю концентрации тромбоцитов в крови пациента, получающего гепарин. Если у больного в анамнезе уже была диагностирована гепарин-индуцированная тромбоцитопения, для лечения и профилактики тромбоэмболических состояний ему рекомендуется назначить другой «негепариновый» антикоагулянт.