DRESS-синдром (Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность)

Термин «DRESS-синдром» (лекарственно-обусловленная реакция с эозинофилией и системными симптомами) появился в терапевтической практике сравнительно недавно – в 1996 г. Вместе с тем, антиконвульсантный гиперсенситивный синдром, включающий эксфолиативный дерматит, лихорадку и эозинофилию, известен еще с 1938 г. В литературе также встречается аббревиатура DIHS (лекарственно-индуцированная гиперчувствительность). В настоящее время распространенность DRESS-синдрома оценивается в диапазоне 1:3000-1:10000 человек, случаи заболевания отмечены у лиц от 3 до 84 лет. Смертность при DRESS-синдроме составляет 10-20%, что обусловлено как поздней диагностикой, так и тяжелыми мультиорганными поражениями.

В этиопатогенезе DRESS-синдрома задействованы три механизма: генетическая предрасположенность, вирусные инфекции и лекарственная чувствительность. Первый механизм связан с определенным HLA-генотипом – носительством аллелей B1502, B1508, B5701, B5801.

Вторым фактором DRESS-синдрома выступают инфекционные антигены. Недавние исследования показали, что триггерами, запускающими манифестацию заболевания, могут являться некоторые вирусы, в частности вирусы герпесгруппы (6 и 7 типа), Эпштейна-Барр, цитомегаловирус.

Также в индукции DRESS-синдрома у лиц с генетической предрасположенностью и латентной инфекцией имеет значение прием следующих групп лекарственных препаратов:

• антоконвульсантов: фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин, карбамазепин;
• антибиотиков: сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины, азалиды, фторхинолоны;
• противотуберкулезных: изониазид, стрептомицин, этамбутол, рифампицин;
• противоревматических: препараты золота, гидроксихлорохин, сульфасалазин;
• противоподагрических: аллопуринол;
• противоаритмических: амиодарон, мексилетин;
• антиретровирусных: абакавир, тенофовир, невипарин;
• антикоагулянтов: эноксапарин натрия, аценокумарол;
• НПВС: ибупрофен, диклофенак, напроксен и др.

Список медикаментов, ассоциированных с DRESS-синдромом, постоянно расширяется.

Механизм возникновения патологии рассматривается с точки зрения трех теорий. Сторонники «вирусной» гипотезы расценивают DRESS-синдромом как следствие гиперактивации противовирусного иммунитета. Согласно данной точке зрения, прием медикаментов сопровождается иммуносупрессией, которая способствует активации Т-лимфоцитов и реактивации дремлющей инфекции. Репликация вирусов стимулирует клеточный иммунитет, что приводит к массивному высвобождению цитокинов (цитокиновый шторм) и повреждению различных органов. Эта теория объясняет, почему клинические проявления прогрессируют даже после отмены ЛС.

Аутоиммунная теория опирается на феномен молекулярной мимикрии. Реактивация вирусной инфекции вызывает увеличение количества Т-лимфоцитов. При этом активированные Т-цитотоксические лимфоциты вступают в перекрестные реакции не только с вирусными антигенами, но и с близкими по структуре собственными тканями организма, вызывая их повреждение.

Синтетическая теория патогенеза DRESS-синдромом исходит из сочетания двух механизмов: активации противовирусного ответа и лекарственно-индуцированной аутоиммунной реакции. Поскольку заболевание развивается у ограниченного круга людей при назначении определенных ЛС, по-видимому, важное значение имеют генетические факторы.

DRESS-синдром

Клинические проявления DRESS-синдрома обычно возникают спустя 3-8 недель после первичного назначения лекарственной терапии (или через 2 недели после повторного введения ЛС). В отдельных случаях от старта приема медикаментов проходит от нескольких дней до полугода. Нередко дебюту острой системной реакции предшествует ОРВИ.

Первым симптомом служит фебрильная лихорадка с колебаниями температуры от 38° до 40°С. На фоне лихорадочного синдрома появляются кореподобные макулопапулезные высыпания на коже. Может возникать отек век и лица. Элементы сыпи вначале локализуются на лице и верхней части туловища, затем распространяются на нижние конечности. При продолжении приема ЛС кожный синдром нередко приобретает форму мультиформной эритемы, эритродермии, эксфолиативного дерматита.

Также к патогномоничным признакам DRESS-синдрома относятся лимфаденопатия разных групп лимфоузлов (70%), двустороннее увеличение околоушных слюнных желез. Сопутствующие симптомы включат сухость во рту, конъюнктивит, миозит, артралгии.

Для DRESS-синдрома типично вовлечение в патологический процесс внутренних органов. При этом часто развивается тяжелый гепатит с желтухой или без (50-60%), спленомегалия, интерстициальный нефрит, эозинофильная пневмония. Возможные нарушения со стороны ЦНС включают менингит, энцефалит, судороги, со стороны ССС – эозинофильный миокардит, перикардит, гранулематозно-некротизирующий ангиит. Характерно сохранение и даже прогрессирование симптомов после отмены причинно-значимого фармпрепарата.

У больных, перенесших DRESS-синдром, в дальнейшем отмечена повышенная частота развития аутоиммунных патологий. Описаны случаи возникновения сахарного диабета 1-го типа, системной склеродермии. Осложненные формы DRESS-синдрома ассоциированы с развитием тяжелой множественной дисфункции органов. Неблагоприятный прогноз связан с острой почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом, отеком головного мозга. Летальность от полиорганных поражений достигает 20%.

Трудности распознавания DRESS-синдрома связаны с его схожестью с инфекционными заболеваниями. Этот факт заставляет врача первичного звена прибегать к назначению антибактериальных препаратов, что зачатую еще более усугубляет лекарственную гиперчувствительность и утяжеляет состояние пациента. В диагностике заболевания, наряду с терапевтом, необходимо участие врача-иммунолога.

Для подтверждения DRESS-синдрома предложена шкала RegiSCAR, согласно которой отсутствие каждого критерия оценивается в 0 баллов, а наличие – в 1 балл. К таким критериям относятся: лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкоцитоз, отечность лица, системные поражения (печени, почек, легких, головного мозга, сердца). При сумме баллов >5 DRESS-синдром подтверждается, <2 – исключается.

Для объективизации клинических данных используются лабораторные и инструментальные методы:

• Гемограмма. Изменения, регистрируемые в общем анализе крови, представлены лейкоцитозом (>11х10^9/л), присутствием атипичных мононуклеаров (>5%), эозинофилией (>1,5 х 10^9/л, характерной для 95% больных. Могут отмечаться лейкемоидные реакции.
• Биохимия крови. Проводится для выявления маркеров повреждения внутренних органов. Производится измерение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, мочевины, СРБ, оценка газового состава крови.
• Вирусологические исследования. Определяют антитела к ВИЧ, вирусным гепатитам В и С. Реактивация герпес-вирусной инфекции подтверждается с помощью теста ПЦР или обнаружения сывороточных иммуноглобулинов G.
• Кожные пробы. Аппликационный тест используется для установления ЛС, вызвавшего реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Патч-тест выполняется на коже спины. Результаты фиксируются спустя 48, 72 и 96 часов.
• Биопсия кожи. К забору кожного образца чаще прибегают в рамках дифдиагностики. Гистологические изменения при DRESS-синдроме неспецифичны, обычно представлены лимфоцитарной и эозинофильной инфильтрацией верхних слоев дермы, наличием и атипичных лимфоцитов.
• Инструментальная диагностика. К дополнительным исследования прибегают при признаках дисфункции внутренних органов. При этом могут проводиться УЗИ печени и почек, рентген и КТ легких, ЭКГ и др.

Аллергопробы

Дифференциальная диагностика

В раннюю фазу DRESS-синдрома исключаются заболевания, протекающие с лихорадкой и кожными поражениями, в развернутую стадию – патологии, характеризующиеся эозинофилией и полиорганными нарушениями. Круг заболеваний, с которыми проводится дифдиагностика, довольно широк:

• инфекционные патологии: корь, мононуклеоз, краснуха, энтеровирусная, аденовирусная, герпетическая инфекция 6 и 7 типа, цитомегаловирусная и парвовирусная инфекция, ВИЧ и др.;
• кожные синдромы: многоформная экссудативная эритема, лекарственная эритродермия, экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона;
• системные иммунные реакции: сывороточная болезнь, реакция «трансплантат против хозяина»;
• эозинофилии: идиопатический гиперэозинофильный синдром, синдром Чарга-Стросса;
• гемобластозы: лимфома.

Первым шагом в терапии лекарственной гиперчувствительности служит отмена лекарственного средства, спровоцировавшего его дебют. Дальнейший алгоритм предусматривает следующие шаги:

• Назначение глюкокртикостероидов. Системные ГКС являются основной линией лечения. При DRESS-синдроме они позволяют добиться быстрого клинического улучшения, нормализации лабораторных показателей, предотвратить поражение органов, уменьшить риск развития аутоиммунных реакций.
• Применение методов резерва. При недостаточной эффективности ГКС лечению добавляются внутривенные инфузии человеческого нормального иммуноглобулина, иммунодепрессанты, плазмаферез. При признаках активации вирусной инфекции показана противовирусная терапия.

Прогноз при DRESS-синдроме варьирует от полного выздоровления до летального исхода. Даже при отмене препарата-триггера заболевание может прогрессировать и рецидивировать. При повторном назначении данного ЛС могут развиться тяжелые жизнеугрожающие осложнения. Наиболее тяжелое течение и более высокие риски смертности отмечаются у пожилых людей. Профилактикой DRESS-синдрома служит назначение ЛС по строгим показаниям, при необходимости – проведение предварительного кожного аллергологического тестирования.