Синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета (СВИ, синдром иммунной реконституции, воспалительный синдром восстановления иммунной системы, IRIS) был выделен в особую нозологическую единицу примерно в конце 90-х годов, когда у ВИЧ-инфицированных стали отмечаться признаки обострения оппортунистических инфекций. Общая частота развития синдрома при ВИЧ колеблется от 10 до 32%, в некоторых ситуациях возникает чаще, например, туберкулез-ассоциированный СВИ встречается примерно в 50% случаев. СВИ более распространен среди мужчин молодого возраста.

Нет определенного этиологического фактора развития синдрома восстановления иммунитета, однако есть целый ряд условий, в несколько раз повышающих риск его возникновения. Как правило, вероятность СВИ намного выше у пациентов на поздней стадии заболевания, когда уже сформировался СПИД. Также в ходе исследований было обнаружено, что имеется генетическая предрасположенность: наличие определенного лейкоцитарного антигенного профиля (HLA-B44, HLA-A2, DR4) повышает риск возникновения СВИ. Ниже приведены основные факторы риска синдрома восстановления иммунитета:

• тяжелая иммуносупрессия – уровень CD4 клеток (Т-хелперов) ниже 200/мкл;
• высокая вирусная нагрузка РНК ВИЧ;
• наличие таких инфекций, как туберкулез, криптококкоз;
• небольшой временной интервал между терапией оппортунистической инфекций и началом АРВТ;
• алкоголизм;
• употребление наркотических веществ.

Точные патогенетические механизмы развития СВИ до сих пор не выяснены. Как известно, при ВИЧ-инфекции поражается Т-клеточное звено иммунитета, главным образом CD4 (Т-хелперы). Это приводит к глубокому иммунодефициту, из-за чего развиваются оппортунистические инфекции (ОИ). Применение антиретровирусных препаратов обеспечивает нарастание уровня CD4 клеток, что должно способствовать восстановлению противоинфекционной защиты.

Однако, в ряде случаев происходит парадоксальная активация ОИ. Объясняется это тем, что ВИЧ поражает также регуляторные клетки иммунитета, в норме поддерживающие физиологическое равновесие иммунной системы и предотвращающие избыточный иммунный ответ. Недостаточность супрессивной функции при возрастании числа CD4 клеток приводит к чрезмерному высвобождению провоспалительных цитокинов.

В результате вместо уничтожения инфекционного агента происходит активация ОИ и парадоксальное ухудшение состояния пациента. Отдельные звенья патогенеза СВИ определяются конкретным патогеном. Например, при герпетическом СВИ значительную роль также играют натуральные киллеры (NK-клетки), при туберкулезном (ТБ) СВИ – макрофаги.

Синдром восстановления иммунитета при ВИЧ

В зависимости от оппортунистической инфекции возникают различные виды синдрома восстановления иммунитета. К наиболее часто встречающимся относятся:

• ТБ-ассоциированный СВИ.
• Криптококк-ассоциированный СВИ.
• Герпес-ассоциированный.
• ЦМВ-ассоциированный.
• СВИ и онкология: неходжкинские лимфомы.
• СВИ и аутоиммунные заболевания: диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), саркоидоз.
• Воспалительная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Синдром восстановления иммунитета начинает развиваться в первые 2-4 недели от начала АРВТ, иногда через 2-3 месяца. Клиническая картина определяется оппортунистической инфекцией. При туберкулезном СВИ появляются общая слабость, длительный непродуктивный кашель, лихорадка. Могут возникнуть кожные или висцеральные абсцессы.

Криптококковый СВИ с поражением ЦНС протекает в виде менингита и энцефалита. Пациенты испытывают распирающую головную боль, тошноту, рвоту. Характерны высокая лихорадка и повышенная чувствительность к свету (фотофобия). Появляется ригидность затылочных мышц и другие менингеальные симптомы.

Активация вирусных инфекций проявляется язвенными поражениями кожи и слизистых оболочек, интенсивными жгучими болями в области дерматома. При ЦМВ-ассоциированном СВИ развиваются увеит и ретинит, из-за чего может сильно ухудшиться зрения, вплоть до слепоты, но обратимой.

Неблагоприятные последствия синдрома восстановления иммунитета также зависят от развившейся инфекции. При туберкулезе может возникнуть перикардиальный выпот с тампонадой сердца, острый респираторный дистресс-синдром. При криптококковом или туберкулезном менингите либо энцефалите возможно угнетение сознания вплоть до комы, отек головного мозга. Статистически наиболее неблагоприятным считается туберкулезный СВИ с поражением центральной нервной системы, так как именно он сопровождается наибольшей частотой летальных исходов.

В виду того, что синдром восстановления иммунитета развивается на фоне фармакологической коррекции ВИЧ-инфекции, то курацией данных больных занимаются врачи-инфекционисты. При осмотре и физикальном обследовании важно обращать внимание на жалобы больного. Если у пациента имеется кашель, проводится аускультация и перкуссия легких. При подозрении на менингит проверяются специфические менингеальные симптомы (Кернига, Брудзинского). Назначается дополнительное обследование, включающее:

• Общий анализ крови. В клиническом анализе крови уровень лейкоцитов может быть сниженным либо нормальным. Из-за активного воспалительного процесса отмечается увеличение СОЭ.
• Анализ ликвора. При исследовании ликвора у больных с туберкулезным и криптококковым менингитом выявляется увеличение содержания белка, снижение уровня глюкозы, плеоцитоз. Также при криптококкозе в цереброспинальной жидкости обнаруживается криптококковый антиген.
• Иммунологические исследования. В показателях иммунограммы характерен прирост уровня CD4 клеток и сниженный уровень регуляторных клеток. В плазме крови больных туберкулезом определяются высокие значения гамма-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО).
• Идентификация возбудителя. Для диагностики туберкулеза выполняется анализ мокроты на КУМ (кислотоустойчивые микобактерии), культуральный посев мокроты или ЦСЖ. При криптококкозе проводится посев ликрова и мочи. С целью обнаружения вирусных инфекции назначается ПЦР.
• Рентгенография. При туберкулезе на рентгенографии легких отмечаются инфильтраты, диссеминированные изменения, увеличение внутригрудных лимфатических узлов.
• МРТ. Для туберкулезного менингита характерно усиление сигнала с оболочек головного мозга, наличие туберкулом и очагов демиелинизации. При энцефалите отмечаются мультифокальные участки, супра- и инфратенториальные очаговые контрастные усиления.

Так как не существует определенного лабораторного анализа или инструментального исследования для установления синдрома восстановления иммунитета, были разработаны специальные диагностические критерии по М.А. Френчу в 2004 году и модифицированные критерии по Дж. Робертсону в 2006 году.

МРТ головного мозга

Терапия СВИ должна осуществляться строго в условиях стационара. Ни в коем случае нельзя отменять антиретровирусные препараты, так как только они способны снизить вирусную нагрузку и положительно повлиять на продолжительность жизни больного. В качестве общей терапии синдрома восстановления иммунитета для снижения выраженности воспаления назначаются нестероидные противовоспалительные средства, при более тяжелом воспалении прибегают к глюкокортикостероидам.

Проводится терапия конкретной оппортунистической инфекции:

• Антибиотики. При ТБ СВИ с учетом лекарственной резистентности полученной культуры назначается комбинация противотуберкулезных химиопрепаратов.
• Противогрибковые ЛС. Для лечения криптококкоза применяются триазоловые антимикотики и полиеновые макроциклические антибиотики с противогрибковой активностью.
• Противовирусные ЛС. При ЦМВ или герпес-ассоциированном СВИ используются аналоги гуанина.

Синдром восстановления иммунитета может иметь как благоприятный, так и неблагоприятный прогноз. Все зависит от того, какая присоединилась оппортунистическая инфекция. Худший прогноз отмечается у пациентов с поражением ЦНС, вызванного микобактерией туберкулеза и криптококком. В большинстве случаев летальный исход наступает в течение первого года от начала АРВТ. Поэтому большое внимание следует уделять именно профилактике СВИ.

Предпочтительно более раннее начало приема антиретровирусных препаратов до наступления критического снижения уровня Т-хелперов и большой вирусной нагрузки. В случае туберкулеза рекомендуется начинать АРВТ минимум через 2 недели после начала приема противотуберкулезных препаратов.