Дефицит адгезии лейкоцитов

Первичные иммунодефициты – это группа относительно редких заболеваний, которые встречаются с частотой 1 случай на 25-100 тыс. населения и проявляются в раннем возрасте. Они делятся на несколько групп в зависимости от пораженного звена иммунной системы. Дефицит адгезии лейкоцитов принадлежит к группе врожденных функциональных дефектов фагоцитоза и диагностируется с частотой 1 случай на 1 млн. новорожденных. Несмотря на редкость, он не теряет актуальности в практической иммунологии ввиду тяжелого течения и высокой вероятности летального исхода.

Заболевание возникает при врожденных патологиях лейкоцитов, которые обусловлены генетическими мутациями. Аномалии генов передаются по аутосомно-рецессивному механизму наследования. Если оба родителя являются носителями мутантного гена, то риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности, независимо от пола плода. По причине развития выделяют 3 варианта дефицита адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Deficiency), таких как:

• 1-й тип (LAD-1). Самый распространенный вариант болезни, который связан с мутациями ITGB2, расположенного на 21-й хромосоме. Дефицит адгезии обусловлен дефектом бета2-субъединицы интегринов и недостаточностью молекул CD18.
• 2-й тип (LAD-2). Патология развивается при аномалиях гена SLC35C1, который локализован на 11-й хромосоме. В этом случае лейкоцитарная дисфункция вызвана отсутствием фукозилированных углеводных лигандов, которые обеспечивают контакт иммунных клеток с эндотелием сосудов.
• 3-й тип (LAD-3). Болезнь вызвана мутациями гена FERMT3, располагающегося на 11-й хромосоме. В основе иммунной недостаточности лежит патология структурного белка киндлина-3, который участвует в активации рецепторов-интегринов.

В норме движение лейкоцитов в очаг воспаления реализуется за счет серии последовательных адгезионных событий. На первом этапе происходит фаза скольжения, которая обеспечивается взаимодействием P-, L- и E-селектинов с углеводными компонентами клеточных мембран. Скользящие по поверхности сосуда лейкоциты получают сигналы активации, что ведет к их обездвиживанию и непрочной фиксации к эндотелию.

Во время второй фазы происходит плотная адгезия за счет связей между лейкоцитарными интегринами и определенными лигандами на эндотелии. В этом процессе принимают участие адгезионные молекулы и различные цитокины: макрофагальный воспалительный протеин, интерлейкин-8, С5а-фракция комплемента. На третьем этапе наблюдается экстравазация – миграция иммунных клеток через сосудистую стенку и их попадание непосредственно в инфекционно-воспалительный очаг.

При дефиците адгезии лейкоцитов нарушаются различные звенья этого процесса в зависимости от типа мутации. Иммунные клетки сохраняют способность к фагоцитозу и борьбе с патогенными микроорганизмами, но не могут достичь места инфекции. В тканях формируются очаги вялотекущего воспаления без признаков образования гноя, которые плохо поддаются лечению. При этом в крови наблюдается высокий лейкоцитоз – общая неспецифическая реакция организма на инфекционный процесс.

Воспалительные поражения полости рта

Младенцы с дефицитом адгезии лейкоцитов рождаются внешне здоровыми с нормальной массой тела и без признаков внутриутробной задержки развития. Клинические проявления заболевания возникают в первые недели жизни. Наиболее ранним симптомом выступает задержка отпадения пуповинного остатка (более 2-3 недель), сопровождающаяся омфалитом. При дефиците адгезии лейкоцитов воспаление в области пупка протекает без выраженного гнойного отделяемого, несмотря на наличие бактериальной инфекции.

В дальнейшем развиваются рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции кожи и мягких тканей. Они проявляются в виде плотных гиперемированных очагов, которые не содержат гнойного отделяемого, медленно заживают и нередко осложняются некрозом. Для дефицита адгезии характерны рецидивирующие поражения мягких тканей ротовой полости: стоматиты, гингивиты, пародонтиты, которые устойчивы к стандартной терапии.

Инфекционные проявления заболевания затрагивают ЛОР-органы и дыхательные пути, что проявляется частыми синуситами, отитами, бронхитами и пневмониями. Однако во всех случаях клиническая картина заболеваний остается скудной, несмотря на тяжесть системных проявлений и прогрессирование инфекции. Также у больных наблюдается замедленное заживление ран и травм, которое нередко сопровождается формированием язв и свищевых ходов.

При дефиците адгезии лейкоцитов любой инфекционный процесс склонен к генерализации с развитием сепсиса и полиорганной недостаточности. С учетом сниженного иммунитета и недостаточной эффективности стандартной антибиотикотерапии у больных возрастает риск летального исхода. Со стороны дыхательной системы возможны осложнения в виде хронических бронхолегочных заболеваний, включая рецидивирующие пневмонии и формирование бронхоэктазов.

Инфекционно-воспалительные процессы мягких тканей приводят к образованию множественных атрофических рубцов, которые вызывают эстетический дискомфорт, нарушают эластичность кожи. Хронические заболевания пародонта разрушают зубодесневые соединения, вызывают расшатывание и выпадение зубов. При дефиците адгезии лейкоцитов 3-го типа ухудшается функция тромбоцитов, что проявляется частым образованием гематом, длительными кровотечениями после травм.

Первичное обследование при подозрении на врожденный иммунодефицит проводится врачом-педиатром или неонатологом, после чего пациента направляют на консультацию к врачу-иммунологу. С учетом наследственного характера заболевания к диагностике привлекают клинического генетика. Для подтверждения диагноза дефицита адгезии лейкоцитов проводятся следующие методы обследования:

• Иммунограмма. Методика необходима для оценки общего состояния клеточного и гуморального иммунитета, исследования системы комплемента, выявления лейкоцитоза и отклонений в соотношении разных популяций лейкоцитов.
• Функциональные тесты адгезии. В лабораторных условиях проводится изучение миграционной активности лейкоцитов, чтобы оценить их способность к хемотаксису и выявить конкретные механизмы нарушения иммунного ответа.
• Проточная цитометрия. Наиболее точный анализ, который позволяет количественно определить экспрессию CD18 на поверхности лейкоцитов. По уровню этого показателя устанавливают степень тяжести заболевания, отдаленный прогноз для пациента.
• Генетическое тестирование. Анализ показывает конкретный тип мутации, которая определяет клиническую форму дефицита адгезии лейкоцитов, прогноз течения болезни, особенности наследования.
• Микробиологические анализы. Для выявления возбудителей инфекций у пациентов с дефицитом адгезии лейкоцитов проводят исследование мазков из зева и носа, микроскопию и бакпосев мокроты, кала, мочи и других биологических жидкостей.
• Инструментальные методы. УЗИ, КТ и МРТ разных участков тела используются для визуализации инфекционных очагов в органах и мягких тканях, оценки распространенности патологического процесса.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска необходимо исключить другие клеточные или комбинированные иммунодефициты со сходной клинической картиной. Дефицит адгезии лейкоцитов дифференцируют с хронической гранулематозной болезнью, синдромом Чедиака-Хигаси, дефицитом МНС (синдромом «голых» лимфоцитов), врожденной нейтропенией. При легкой форме и поздней манифестации болезни следует исключить вторичные иммунодефициты.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Консервативная терапия

Основное патогенетическое лечение – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Сроки ее проведения определяются тяжестью и типом заболевания, в частности при LAD-1 процедуру проводят до достижения ребенком 2-летнего возраста ввиду тяжелого течения иммунодефицита. При LAD-2 дополнительно применяется метаболическая терапия препаратами фруктозы, направленная на коррекцию дефекта гликозилирования белков.

Для лечения инфекционных процессов необходима системная антибиотикотерапия, которую подбирают индивидуально по результатам бакпосева и оценки чувствительности выделенных возбудителей. При кожных инфекциях также используют местные противомикробные средства. При рефрактерных воспалительных процессах показаны моноклональные антитела для подавления интерлейкинов 12 и 23, препараты рекомбинантного интерферона-гамма, терапия иммуноглобулинами.

Экспериментальное лечение

В марте 2026 года был одобрен первый препарат для генной терапии дефицита адгезии лейкоцитов – Kresladi. Он предназначен для пациентов с 1-м типом заболевания, у которых нет подходящего донора для трансплантации. Лекарство состоит из собственных гемопоэтических клеток больного, в которые вводятся функциональные копии гена ITGB2. Текущие клинические исследования показывают, что препарат повышает иммунный ответ в течение 12-24 месяцев после однократного введения.

Исход заболевания прежде всего определяется степенью тяжести дефицита адгезии. При тяжелой форме болезни, когда уровень экспрессии CD18 составляет менее 2%, летальность без лечения достигает 75%, но показатели улучшаются при своевременной трансплантации ГСК. При средней степени тяжести (CD18 2-30% от нормы) большинство пациентов доживают до взрослого возраста при поддерживающей терапии. Профилактика болезни направлена на генетическое консультирование семей.